ヘテロ接合性チェルビズムマウスにおける微生物依存性増悪歯槽骨破壊

Microbe-Dependent Exacerbated Alveolar Bone Destruction in Heterozygous Cherubism Mice.

• Mizuho Kittaka
• Tetsuya Yoshimoto
• Collin Schlosser
• Mikihito Kajiya
• Hidemi Kurihara
• Ernst J Reichenberger
• Yasuyoshi Ueki

抄録

チェルビズム（OMIM#118400）は、破壊的な顎の拡大を特徴とする頭蓋顔面疾患である。SH3ドメイン結合タンパク質2（SH3BP2）の機能獲得変異がこの稀な障害の原因となっています。我々はこれまでに、ホモ接合ノックイン（KI）マウス（ ）が、顎の炎症性病変を発症することで、ヒトのチェルビズムを再現することを示してきた。しかし、なぜヘテロ接合型のKIマウス（ ）では、ヒトではすべての変異がヘテロ接合型であるにもかかわらず、ヒトケルビズムの過剰な顎骨破壊が再現されないのかは不明であった。我々は、増悪した顎骨破壊を発症するためには、マウスに挑戦する必要があり、そのメカニズムには口腔内の細菌刺激が関与しているのではないかと仮説を立てた。本研究では、リガチャーによる歯周炎モデルをマウスに適用し、炎症性歯槽骨破壊を誘導した。その結果、歯肉炎症を伴う歯槽骨吸収が誘導された。歯槽骨量を定量化したところ、マウスはマウス（雄：25.8％±4.0％、雌：30.9％±6.5％）と比較して、より重度の骨量減少（雄：43.0％±10.6％、雌：42.6％±10.4％）が認められた。セメント-エナメル質接合部-歯槽骨堤間距離による骨量の測定では、マウスとの間に差は認められなかった。歯槽骨表面の破骨細胞の数は、雄マウスでは雌マウスに比べて多かったが、雌マウスでは少なかった。一方、歯肉の炎症性サイトカインレベルは、結紮マウスとマウス間で同程度であった。ミエロイド細胞における脾臓チロシンキナーゼの遺伝子欠失と抗生物質治療により、マウスの歯槽骨喪失が抑制されたことから、リガチャー誘発性歯周炎マウスにおける歯槽骨喪失の増加には、SYKを介した破骨細胞の分化と機能の亢進、および口腔内細菌の蓄積が関与していることが示唆された。口腔内の衛生状態が不十分であることに起因する多量の口腔内細菌負荷が、ヒトケルビズムにおける顎骨破壊の開始の引き金となる可能性がある。 © 2020 The Authors. published by Wiley Periodicals, Inc.

Cherubism (OMIM#118400) is a craniofacial disorder characterized by destructive jaw expansion. Gain-of-function mutations in SH3-domain binding protein 2 (SH3BP2) are responsible for this rare disorder. We have previously shown that homozygous knock-in (KI) mice ( ) recapitulate human cherubism by developing inflammatory lesions in the jaw. However, it remains unknown why heterozygous KI mice ( ) do not recapitulate the excessive jawbone destruction in human cherubism, even though all mutations are heterozygous in humans. We hypothesized that mice need to be challenged for developing exacerbated jawbone destruction and that bacterial stimulation in the oral cavity may be involved in the mechanism. In this study, we applied a ligature-induced periodontitis model to mice to induce inflammatory alveolar bone destruction. Ligature placement induced alveolar bone resorption with gingival inflammation. Quantification of alveolar bone volume revealed that mice developed more severe bone loss (male: 43.0% ± 10.6%, female: 42.6% ± 10.4%) compared with mice (male: 25.8% ± 4.0%, female: 30.9% ± 6.5%). Measurement of bone loss by the cement-enamel junction-alveolar bone crest distance showed no difference between and mice. The number of osteoclasts on the alveolar bone surface was higher in male mice, but not in females, compared with mice. In contrast, inflammatory cytokine levels in gingiva were comparable between and mice with ligatures. Genetic deletion of the spleen tyrosine kinase in myeloid cells and antibiotic treatment suppressed alveolar bone loss in mice, suggesting that increased osteoclast differentiation and function mediated by SYK and accumulation of oral bacteria are responsible for the increased alveolar bone loss in mice with ligature-induced periodontitis. High amounts of oral bacterial load caused by insufficient oral hygiene could be a trigger for the initiation of jawbone destruction in human cherubism. © 2020 The Authors. published by Wiley Periodicals, Inc. on behalf of American Society for Bone and Mineral Research.

© 2020 The Authors. JBMR Plus published by Wiley Periodicals, Inc. on behalf of American Society for Bone and Mineral Research.