ダイエット-MEF2相互作用は筋肉内の脂質液滴の多様化を形成し、ショウジョウバエの寿命に影響を与えている

Diet-MEF2 interactions shape lipid droplet diversification in muscle to influence Drosophila lifespan.

• Xiao Zhao
• Xiaotong Li
• Xiangyu Shi
• Jason Karpac

抄録

脂質液滴の数、大きさ、および組成は、エネルギー基質の利用可能性をシフトさせる食事の変化によって影響を受けることができる。このような脂質液滴の多様化は、代謝の柔軟性を促進し、特有の代謝的役割を持つ組織における細胞ストレス応答を形成することができる。我々は、ショウジョウバエを用いて、成体筋における食事依存性脂質液滴の多様化を調節し、死亡率に影響を与える筋細胞エンハンサー因子2（MEF2）の役割を明らかにした。慢性的に活性化してグルコースとミトコンドリアの恒常性を維持するMEF2の筋特異的な減衰は、高カロリー、炭水化物不足の食事に反応して、コレステロールエステルを富化した大容量の筋肉内脂質滴の蓄積を引き起こす。これらの脂質液滴の食事依存性の蓄積はまた、筋肉におけるストレス保護の強化と生物の寿命の増加の両方に相関しています。さらに、MEF2の減衰は、細胞周期遺伝子発現プログラムの拮抗的な制御を放出し、サイクリンEのアップレギュレーションは、筋肉内脂質液滴のダイエットおよびMEF2依存性の多様化に必要である。このように、MEF2によって制御された遺伝子発現ネットワークと食事応答の統合は、筋肉の代謝と機能を形成する上で重要な役割を果たしており、生物の寿命にさらに影響を与えている。これらの結果から、これらの結果は、食事適応時の筋肉内脂質液滴の保護的役割の可能性を浮き彫りにしている。

The number, size, and composition of lipid droplets can be influenced by dietary changes that shift energy substrate availability. This diversification of lipid droplets can promote metabolic flexibility and shape cellular stress responses in unique tissues with distinctive metabolic roles. Using Drosophila, we uncovered a role for myocyte enhancer factor 2 (MEF2) in modulating diet-dependent lipid droplet diversification within adult striated muscle, impacting mortality rates. Muscle-specific attenuation of MEF2, whose chronic activation maintains glucose and mitochondrial homeostasis, leads to the accumulation of large, cholesterol ester-enriched intramuscular lipid droplets in response to high calorie, carbohydrate-sufficient diets. The diet-dependent accumulation of these lipid droplets also correlates with both enhanced stress protection in muscle and increases in organismal lifespan. Furthermore, MEF2 attenuation releases an antagonistic regulation of cell cycle gene expression programs, and up-regulation of Cyclin E is required for diet- and MEF2-dependent diversification of intramuscular lipid droplets. The integration of MEF2-regulated gene expression networks with dietary responses thus plays a critical role in shaping muscle metabolism and function, further influencing organismal lifespan. Together, these results highlight a potential protective role for intramuscular lipid droplets during dietary adaptation.

© 2020 The Authors. Aging Cell published by the Anatomical Society and John Wiley & Sons Ltd.