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キュプリゾンマウスモデルにおけるケトジェニックダイエットとの関連における臨床経過と脱髄の改善
Amelioration of clinical course and demyelination in the cuprizone mouse model in relation to ketogenic diet.
PMID: 32539054 DOI: 10.1039/c9fo02944c.
抄録
ケトジェニック・ダイエット（KD）とは、高脂肪・低炭水化物・適量のタンパク質を摂取する食事療法であり、幅広い神経保護効果があると定義されています。しかし、KDの脱髄改善機構や神経保護効果のメカニズムはまだ完全には解明されていない。そこで本研究では、キュプリゾン（ビスシクロヘキサノンオキサリジヒドラゾン、CPZ）誘発脱髄マウスモデルを用いて、神経炎症に着目してKD処理の保護機構を検討した。KD処理後、マウスの血中ケトン体濃度の上昇が検出され、オープンフィールド試験では中心領域内の移動距離の有意な増加が観察され、CPZを投与されたマウスの探索の増加と不安の減少を反映していると考えられた。胼胝内のミエリン含有量の評価のためのLuxol fast blueおよびミエリン塩基性タンパク質（MBP）免疫組織化学染色の結果、これらの動物ではKD投与後にミエリン線維の数およびミエリンスコアの顕著な増加が認められた。それに伴い、グリア線維性酸性タンパク質（GFAP、アストロサイトマーカー）、イオン化カルシウム結合アダプター分子1（Iba-1、ミクログリアマーカー）のタンパク質発現が増加した。CD68（活性化ミクログリアマーカー）およびCD16/32（M1ミクログリアマーカー）はダウンレギュレーションされ、オリゴデンドロサイト前駆細胞マーカーであるオリゴデンドロサイトラインエイジ転写因子2（OLIG2）はKD処理によりアップレギュレーションされた。さらに、KD処理は、活性化ミクログリアのリクルートに相関するC-X-Cモチーフケモカイン10（CXCL10）のレベルを低下させるだけでなく、M1表現型ミクログリアと密接に相関するインターロイキン1β（IL-1β）や腫瘍壊死因子α（TNF-α）などの炎症性サイトカインの産生をも抑制した。また、ヒストン脱アセチル化酵素3(HADC3)や結節様受容体パイリンドメイン含有3(NLRP3)の発現量がKD投与後に有意に減少したことも注目すべき点であった。結論として、これらのデータは、KDが反応性アストロサイトを減少させ、冠状動脈内のミクログリアを活性化させたこと、およびKDがCPZ投与マウスにおいてHADC3およびNLRP3の炎症性シグナル伝達経路を阻害したことを示している。このことから、HADC3およびNLRP3シグナル伝達経路の阻害は、KDが脱髄性疾患の治療において保護作用を発揮する新たなメカニズムである可能性が示唆された。
Ketogenic diet (KD) is defined as a high-fat, low-carbohydrate diet with appropriate amounts of protein, which has broad neuroprotective effects. However, the mechanisms of ameliorating the demyelination and of the neuroprotective effects of KD have not yet been completely elucidated. Therefore, the present study investigated the protection mechanism of KD treatment in the cuprizone (bis-cyclohexanone oxalydihydrazone, CPZ)-induced demyelination mice model, with special emphasis on neuroinflammation. After the KD treatment, an increased ketone body level in the blood of mice was detected, and a significant increase in the distance traveled within the central area was observed in the open field test, which reflected the increased exploration and decreased anxiety of mice that received CPZ. The results of Luxol fast blue and myelin basic protein (MBP) immunohistochemistry staining for the evaluation of the myelin content within the corpus callosum revealed a noticeable increase in the number of myelinated fibers and myelin score after KD administration in these animals. Concomitant, the protein expressions of glial fibrillary acidic protein (GFAP, an astrocyte marker), ionized calcium-binding adaptor molecule 1 (Iba-1, a microglial marker), CD68 (an activated microglia marker) and CD16/32 (a M1 microglial marker) were down-regulated, while the expression of oligodendrocyte lineage transcription factor 2 (OLIG2, an oligodendrocyte precursor cells marker) was up-regulated by the KD treatment. In addition, the KD treatment not only reduced the level of the C-X-C motif chemokine 10 (CXCL10), which is correlated to the recruitment of activated microglia, but also inhibited the production of proinflammatory cytokines, including interleukin 1β (IL-1β) and tumor necrosis factor-α (TNF-α), which are closely correlated to the M1 phenotype microglia. It is noteworthy, that the expression levels of histone deacetylase 3 (HADC3) and nod-like receptor pyrin domain containing 3 (NLRP3) significantly decreased after KD administration. In conclusion, these data demonstrate that KD decreased the reactive astrocytes and activated the microglia in the corpus callosum, and that KD inhibited the HADC3 and NLRP3 inflammasome signaling pathway in CPZ-treated mice. This suggests that the inhibition of the HADC3 and NLRP3 signaling pathway may be a novel mechanism by which KD exerts its protective actions for the treatment of demyelinating diseases.