加齢促進症候群ハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア（HGPS）における早老化の原因となる事象の連鎖の解明に向けて

Towards delineating the chain of events that cause premature senescence in the accelerated aging syndrome Hutchinson-Gilford progeria (HGPS).

• Oliver Dreesen

抄録

メタゾーン核には、A型ラミンとB型ラミンと呼ばれる中間フィラメント蛋白質が網目状に張り巡らされている。ラミンは核内膜の下にあり、核の構造的完全性、クロマチン組織、DNAの修復と複製を維持し、核細胞質輸送を制御するためのネクサスとしての役割を果たしている。核内ラミナの様々な構成要素の摂動や突然変異は、ラミノパチーと呼ばれる広範囲のヒトの疾患を引き起こします。最もよく特徴づけられた層状障害の一つは、ハッチンソン-ギルフォード早老症（HGPS）、正常な人間の老化の多くの特徴に似ているまれなセグメント早老症症候群です。HGPS患者は、脱毛症、皮膚の異常、骨粗しょう症を示し、彼らの10代で心血管の合併症に屈する。HGPSは、プロゲリンと呼ばれるラミネートAの変異体の形で、その結果、LMNAの変異によって引き起こされます。プロゲリンの発現は、異常な核の形態、末梢ヘテロクロマチンの損失、転写変化、DNA複製欠陥、DNA損傷と早期細胞老化を含む細胞表現型の無数の結果。重要な課題は、これらの異なる表現型がどのように因果関係や機序論的に結びついているかを明らかにすることである。このミニレビューでは、いくつかの重要な知見を強調し、プロゲリン誘発表現型がどのように時間的・機械論的にリンクしているかについてのモデルを提示する。

The metazoan nucleus is equipped with a meshwork of intermediate filament proteins called the A- and B-type lamins. Lamins lie beneath the inner nuclear membrane and serve as a nexus to maintain the architectural integrity of the nucleus, chromatin organization, DNA repair and replication and to regulate nucleocytoplasmic transport. Perturbations or mutations in various components of the nuclear lamina result in a large spectrum of human diseases collectively called laminopathies. One of the most well-characterized laminopathies is Hutchinson-Gilford progeria (HGPS), a rare segmental premature aging syndrome that resembles many features of normal human aging. HGPS patients exhibit alopecia, skin abnormalities, osteoporosis and succumb to cardiovascular complications in their teens. HGPS is caused by a mutation in LMNA, resulting in a mutated form of lamin A, termed progerin. Progerin expression results in a myriad of cellular phenotypes including abnormal nuclear morphology, loss of peripheral heterochromatin, transcriptional changes, DNA replication defects, DNA damage and premature cellular senescence. A key challenge is to elucidate how these different phenotypes are causally and mechanistically linked. In this mini-review, we highlight some key findings and present a model on how progerin-induced phenotypes may be temporally and mechanistically linked.

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