肺動脈性肺高血圧症患者におけるシルデナフィル，タダラフィル，ボセンタン，アンブリセンタン，マキテンタンの血漿中濃度のLC-MS同時分析

Simultaneous LC-MS analysis of plasma concentrations of sildenafil, tadalafil, bosentan, ambrisentan, and macitentan in patients with pulmonary arterial hypertension.

• S Tanaka
• S Uchida
• A Hakamata
• S Miyakawa
• K Odagiri
• N Inui
• H Watanabe
• N Namiki

抄録

ホスホジエステラーゼ-5（PDE-5）阻害薬とエンドセリン受容体拮抗薬（ERA）は肺動脈性肺高血圧症（PAH）の標準治療である。これらの薬物動態の個人差が著しく大きいことが報告されており，望ましい治療成績や安全性を得るためには，治療薬モニタリング（TDM）が有用であると考えられる。本研究では，血漿中の5種類のPAH製剤（PDE-5阻害剤：シルデナフィル，タダラフィル，ERA：ボセンタン，マキテンタン，アンブリセンタン）の濃度を，簡単なプロセスと1回の質量分析を用いて測定するLC-MS法を開発し，患者の薬物動態解析を通じて検証することを目的とした。ヒト血漿からの薬物の試料調製には固体抽出法を用いた。1回の注入の総実行時間は10分以内であった。すべての薬剤の検量線は直線的であり、定量下限は1（シルデナフィル）、2（タダラフィル）、5（アンブリセンタン）、10ng/mL（ボセンタン、マキセンタン）であった。精度と精度の値から、本アッセイは高い精度と信頼性を有していることが示唆された。本法の有用性を証明するために、9名のPAH患者に経口投与した後、5名のPAH薬の血漿中濃度を測定した。

Phosphodiesterase-5 (PDE-5) inhibitors and endothelin receptor antagonists (ERAs) are standard therapies for pulmonary arterial hypertension (PAH). The inter-individual variability of these pharmacokinetics is reported remarkably large, and therapeutic drug monitoring (TDM) can be useful to improve the likelihood of the desired therapeutic and safety outcomes. This study aimed to develop a LC-MS method to determine the concentrations of five PAH drugs (PDE-5 inhibitors: sildenafil and tadalafil, ERAs: bosentan, macitentan, and ambrisentan) from plasma samples using a simple process followed by a single mass spectrometric run, and to validate this approach through pharmacokinetic analyses in patients. A solid extraction method was used for sample preparation of the drugs from human plasma. The total run time for a single injection was within 10 min. The calibration curves for all drugs were linear, and the lower limits of quantitation were 1 (sildenafil), 2 (tadalafil), 5 (ambrisentan), and 10 ng/mL (bosentan, macitentan). The accuracy and precision values suggested that the assay had high accuracy and reliability. To prove the utility of this method, the plasma concentrations of the five PAH drugs were determined after their oral administration to nine PAH patients.