NSAID増悪性呼吸器疾患における炎症性マクロファージの記憶

Inflammatory macrophage memory in NSAID-exacerbated respiratory disease.

• Pascal Haimerl
• Ulrike Bernhardt
• Sonja Schindela
• Fiona Dr Henkel
• Antonie Lechner
• Ulrich M Zissler
• Xavier Pastor
• Dominique Thomas
• Alexander Cecil
• Yan Ge
• Mark Haid
• Cornelia Prehn
• Janina Tokarz
• Matthias Heinig
• Jerzy Adamski
• Carsten B Schmidt-Weber
• Adam M Chaker
• Julia Esser-von Bieren

抄録

背景:

NSAID-増悪性呼吸器疾患（N-ERD）は、アラキドン酸（AA）代謝異常によって引き起こされる慢性炎症性疾患である。マクロファージはアラキドン酸代謝の主要な生産者であり、代謝リプログラミングの対象となるが、N-ERDでは無視されてきた。

BACKGROUND: NSAID-exacerbated respiratory disease (N-ERD) is a chronic inflammatory condition, which is driven by an aberrant arachidonic acid (AA) metabolism. Macrophages are major producers of AA metabolites and subject to metabolic reprogramming, but they have been neglected in N-ERD.

目的:

我々は、N-ERDにおけるマクロファージの代謝およびエピジェネティックなリプログラミングの可能性を解明しようとした。

OBJECTIVE: We sought to elucidate a potential metabolic and epigenetic macrophage reprogramming in N-ERD.

方法:

N-ERD 患者および健常者のマクロファージにおける転写、代謝、脂質メディエーターのプロファイルを RNA シーケンシング、シーホースアッセイ、および LC-MS/MS により評価した。N-ERD患者（n=15）と健常者（n=10）の鼻腔粘液、喀痰、血漿中の代謝物を標的メタボロミクス解析で定量した。N-ERDにおけるマクロファージのリプログラミングのエピジェネティックなメカニズムを定義するために、ゲノムワイドなメチロミクスを実施した。

METHODS: Transcriptional, metabolic and lipid mediator profiles in macrophages from N-ERD patients and healthy controls were assessed by RNA sequencing, Seahorse assays and LC-MS/MS. Metabolites in nasal lining fluid, sputum and plasma from N-ERD patients (n=15) and healthy individuals (n=10) were quantified by targeted metabolomics analyses. Genome-wide methylomics were deployed to define epigenetic mechanisms of macrophage reprogramming in N-ERD.

結果:

我々は、N-ERD単球/マクロファージがDNAメチル化の全体的な減少、異常な代謝プロファイル、ケモカインの発現の増加を示し、持続的な炎症性の活性化を示唆していることを示した。N-ERDマクロファージでは、ケモカインシグナル伝達とアシルカルニチン代謝に関与する遺伝子を含む、異なるメチル化領域（DMR）が存在した。N-ERD患者のマクロファージ、喀痰、鼻腔粘液、血漿中でアシルカルニチンが増加した。N-ERD患者のマクロファージは、炎症性チャレンジを受けると、健康なマクロファージと比較して、アシルカルニチン、炎症性AA代謝物、サイトカイン、ケモカインのレベルが上昇した。

RESULTS: We show that N-ERD monocytes/ macrophages exhibit an overall reduction in DNA methylation, aberrant metabolic profiles and an increased expression of chemokines, indicative of a persistent pro-inflammatory activation. Differentially methylated regions (DMRs) in N-ERD macrophages included genes involved in chemokine signaling and acylcarnitine metabolism. Acylcarnitines were increased in macrophages, sputum, nasal lining fluid and plasma of N-ERD patients. Upon inflammatory challenge, N-ERD macrophages produced increased levels of acylcarnitines, pro-inflammatory AA metabolites, cytokines and chemokines as compared to healthy macrophages.

結論:

これらの知見は、N-ERDにおけるマクロファージの炎症性代謝およびエピジェネティックなリプログラミングを解読するものである。

CONCLUSION: Together, our findings decipher a pro-inflammatory metabolic and epigenetic reprogramming of macrophages in N-ERD.

Copyright © 2020. Published by Elsevier Inc.