血管透過性のダウンレギュレーションと炎症性・酸化性障害の保護を介した敗血症関連急性肺・腎障害に対するマンギフェリンの治療効果

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Eur J Pharm Sci.2020 Jun;152:105400. S0928-0987(20)30189-5. doi: 10.1016/j.ejps.2020.105400.Epub 2020-06-12.

血管透過性のダウンレギュレーションと炎症性・酸化性障害の保護を介した敗血症関連急性肺・腎障害に対するマンギフェリンの治療効果

Therapeutic effects of mangiferin on sepsis-associated acute lung and kidney injuries via the downregulation of vascular permeability and protection of inflammatory and oxidative damages.

Dong Zhang
Shasha Han
Yue Zhou
Boyang Qi
Xiaozhi Wang

PMID: 32540472 DOI: 10.1016/j.ejps.2020.105400.

抄録

背景:

敗血症は、主に肺と腎臓に影響を及ぼす重篤な全身性の炎症反応である。さらに、いくつかの薬剤がこの疾患を効果的に治療することができる。マンギフェリン（MF）はキサントン系グルコシドであり、多くの薬理作用を有する。本研究では、敗血症に伴う肺・腎臓障害を有するマウスを用いて、毛細血管内皮透過性や炎症反応、酸化損傷に対するMFの効果を評価することを目的としている。

BACKGROUND: Sepsis is a serious systemic inflammatory response that primarily affects the lungs and kidneys. Moreover, a few drugs can effectively treat this disease. Mangiferin (MF) is a xanthone glucoside that possesses many pharmacological effects. This study aims to assess the effects of MF on capillary endothelial permeability and inflammatory responses and oxidative damages in mice with sepsis-associated lung and kidney injuries.

方法:

マウスを対照群、リポ多糖類（LPS）群、およびMF+LPS（20、50および100mg/kg）群（n=8）に無作為に分けた。ＭＦ＋ＬＰＳ群のマウスは、ＬＰＳの注射前に１日１回、７日間、経口投与によりＭＦを投与した。ＬＰＳおよびＭＦ＋ＬＰＳ群のマウスをＬＰＳ（１ｍｇ／ｋｇ体重、尾静脈注射）で処理し、敗血症モデルを確立した。LPS投与の6時間後に、肺、腎臓、血液、尿サンプルをさらに分析した。

METHODS: Mice were randomly divided into the control, lipopolysaccharide (LPS), and MF+LPS (20, 50, and 100 mg/kg) groups (n = 8). Mice in the MF+LPS group were treated with MF via oral administration once a day for 7 days before injection of LPS. Mice in the LPS and MF+LPS groups were treated with LPS (1 mg/kg body weight, tail vein injection) to establish a sepsis model. Six hours after LPS administration, lung, kidney, blood, and urine samples were further analyzed.

結果:

病理学的な結果、MFはLPS誘発敗血症における肺および腎臓の病理学的傷害を減少させることが明らかになった。免疫蛍光およびELISAの結果、MFはLPS誘発敗血症において肺および腎臓のアルブミンに対する毛細血管の透過性を低下させることが示された。さらに、MFの毛細血管のアルブミン透過性に対する保護効果は、オクルーディン発現のアップレギュレーションとシンデカン-1（SDC-1）損傷の保護に関連していることが示唆された。また、MFはSDC-1分解因子であるマトリックスメタロプロテアーゼ-9の発現抑制にも関与していた。MFは、LPS誘発敗血症において、活性酸素やマロンジアルデヒドの産生を抑制し、スーパーオキシドディスムターゼ活性を高めて肺や腎臓の総抗酸化力を高めることで、酸化的損傷を緩和する可能性があると考えられた。ウェスタンブロット分析の結果、MF はさらに、LPS 誘発敗血症における肺と腎臓の NF-κB と高可動性グループボックス 1 の炎症性シグナル伝達の活性化を抑制できることが明らかになりました。

RESULTS: Pathological results revealed that MF reduced the pathological injuries of the lung and kidney in LPS-induced sepsis. Immunofluorescence and ELISA results showed that MF reduced the permeability of capillary to albumin of the lung and kidney in LPS-induced sepsis. Further analysis indicated that the protective effects of MF on the permeability of capillary to albumin was associated with the upregulation of occludin expression and protection of syndecan-1 (SDC-1) damage. MF was also involved in the inhibition of matrix metalloproteinase-9 expression, which is an SDC-1-degrading factor. MF might relieve oxidative damages by inhibiting the production of reactive oxygen species and malondialdehyde, and boosting the superoxide dismutase activity to increase the total antioxidant capacity of the lung and kidney in LPS-induced sepsis. Western blot analysis results further revealed that MF can inhibit the activation of NF-κB and high-mobility group box 1 inflammatory signaling of the lung and kidney in LPS-induced sepsis.

結論:

MFによる血管透過性のダウンレギュレーションと炎症性および酸化的損傷の保護は、敗血症に関連した急性肺および腎臓損傷の治療標的として使用される可能性があります。

CONCLUSIONS: The downregulation of vascular permeability and protection of inflammatory and oxidative damages by MF may be used as treatment targets for sepsis-associated acute lung and kidney injuries.