酸化ストレス応答における細胞保護機構としての E2F1 スモイル化

E2F1 sumoylation as a protective cellular mechanism in oxidative stress response.

• Joshua D Graves
• Yu-Ju Lee
• Kang Liu
• Gang Li
• Fang-Tsyr Lin
• Weei-Chin Lin

抄録

酸化ストレスはすべての好気性生物にとってユビキタスな脅威であり、癌をはじめとする多くの病態に関与しています。ここでは、細胞周期制御転写因子であるE2F1が酸化ストレスに対する細胞の耐性に重要な役割を果たしていることを明らかにした。E2F1を欠損した細胞は、細胞周期停止の欠陥により酸化ストレスに過敏に反応します。酸化ストレスはE2F1の転写活性を阻害し、Rbとの関連性の変化とは無関係に、またDNA結合活性を低下させることなく、E2F1の転写活性を阻害する。酸化的侮辱に応じて、SUMO2は、広範に特異的に細胞生存のための細胞周期停止を高めるためにE2F1の転写活性を調節するリジン266残基で主にE2F1に共役されています。我々は、E2F1と相互作用するパートナーとして、SENP3、脱脂酵素を同定する。酸化ストレスは、スモイル化されたE2F1の蓄積につながるE2F1とSENP3との間の相互作用を阻害する。 SENP3欠損細胞は、E2F1のハイパースモイル化を示し、酸化的侮辱に耐性があります。乳癌におけるSENP3の高レベルは、E2Fターゲット、高腫瘍グレード、および貧しい人々の生存率の上昇レベルに関連付けられています。多数の癌の種類にわたってSENP3の上昇レベルの有病率を考えると、SENP3-E2F1軸は、癌の治療的介入のための道筋として役立つかもしれません。

Oxidative stress is a ubiquitous threat to all aerobic organisms and has been implicated in numerous pathological conditions such as cancer. Here we demonstrate a pivotal role for E2F1, a cell cycle regulatory transcription factor, in cell tolerance of oxidative stress. Cells lacking E2F1 are hypersensitive to oxidative stress due to the defects in cell cycle arrest. Oxidative stress inhibits E2F1 transcriptional activity, independent of changes in association with Rb and without decreasing its DNA-binding activity. Upon oxidative insult, SUMO2 is extensively conjugated to E2F1 mainly at lysine 266 residue, which specifically modulates E2F1 transcriptional activity to enhance cell cycle arrest for cell survival. We identify SENP3, a desumoylating enzyme, as an E2F1-interacting partner. Oxidative stress inhibits the interaction between E2F1 and SENP3, which leads to accumulation of sumoylated E2F1. SENP3-deficient cells exhibit hypersumoylation of E2F1 and are resistant to oxidative insult. High levels of SENP3 in breast cancer are associated with elevated levels of E2F targets, high tumor grade, and poor survival. Given the prevalence of elevated levels of SENP3 across numerous cancer types, the SENP3-E2F1 axis may serve as an avenue for therapeutic intervention in cancer.