遺伝性HLH障害が疑われる1892人の患者における疾患原因遺伝子の頻度と変異スペクトル

Frequency and spectrum of disease-causing variants in 1892 patients with suspected genetic HLH disorders.

• Vanessa Gadoury-Levesque
• Lei Dong
• Rui Su
• Jianjun Chen
• Kejian Zhang
• Kimberly A Risma
• Rebecca A Marsh
• Miao Sun

抄録

この論文では、大規模な三次臨床紹介所で観察された血球貪食性リンパ組織球症（HLH）関連遺伝子における潜在的な疾患原因遺伝子変異の分布と変異スペクトルを探索した。HLH 遺伝子解析のために提出された 1892 例の患者からのサンプルを、2013 年 9 月から 2018 年 6 月までの間に、標的型次世代シークエンシングパネルアプローチを用いて調査した。患者の年齢は1日から78歳までの範囲であった。解析には、HLHに関連する15の遺伝子が含まれていた。このコホートの227例（12.0％）のサンプルで、潜在的に因果関係のある遺伝子所見が観察された。合計197例（10.4％）が確定的な遺伝子診断を受けていた。家族性HLH遺伝子に病原性の変異を持つ患者は、他の遺伝子に比べて有意に若く診断される傾向があった。PRF1遺伝子における病原性または病原性の可能性が高い変異体が最も頻度が高かった。しかし、脱顆粒障害に関連する遺伝子（STXBP2, UNC13D, RAB27A, LYST, STX11）の変異は、以前に評価されていたよりも一般的であり、症例の50％以上を占めていた。X-linked condition（XIAP、SH2D1A、MAGT1）は197例の17.8％を占めた。SLC7A7遺伝子の病原性変異は最も少なかった。これらの結果は、HLHが疑われる遺伝的変異のコホートとしては北米最大のものである。この診断法では10.4％の患者が明確な遺伝的原因を持っていることが確認されただけであり、HLHの他の可能性のある病因を調査すべきである。これらの結果は、患者の臨床表現型がHLHと最も一致しているかどうか、あるいは他の臨床表現型や疾患表現型と一致しているかどうかについて慎重に検討すべきであることを示唆している。遺伝子パネルでは、10のHLH関連遺伝子における既知の病原性と新規のバリアントが同定された。

This article explores the distribution and mutation spectrum of potential disease-causing genetic variants in hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH)-associated genes observed in a large tertiary clinical referral laboratory. Samples from 1892 patients submitted for HLH genetic analysis were studied between September 2013 and June 2018 using a targeted next-generation sequencing panel approach. Patients ranged in age from 1 day to 78 years. Analysis included 15 genes associated with HLH. A potentially causal genetic finding was observed in 227 (12.0%) samples in this cohort. A total of 197 patients (10.4%) had a definite genetic diagnosis. Patients with pathogenic variants in familial HLH genes tended to be diagnosed significantly younger compared with other genes. Pathogenic or likely pathogenic variants in the PRF1 gene were the most frequent. However, mutations in genes associated with degranulation defects (STXBP2, UNC13D, RAB27A, LYST, and STX11) were more common than previously appreciated and collectively represented >50% of cases. X-linked conditions (XIAP, SH2D1A, and MAGT1) accounted for 17.8% of the 197 cases. Pathogenic variants in the SLC7A7 gene were the least encountered. These results describe the largest cohort of genetic variation associated with suspected HLH in North America. Merely 10.4% of patients were identified with a clearly genetic cause by this diagnostic approach; other possible etiologies of HLH should be investigated. These results suggest that careful thought should be given regarding whether patients have a clinical phenotype most consistent with HLH vs other clinical and disease phenotypes. The gene panel identified known pathogenic and novel variants in 10 HLH-associated genes.

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