急性のインスリン欠乏は、より大きな脂肪酸輸送を助長するミトコンドリア基質感受性の変化をもたらす

Acute insulin deprivation results in altered mitochondrial substrate sensitivity conducive to greater fatty acid transport.

• Paula M Miotto
• Heather L Petrick
• Graham P Holloway

抄録

1型糖尿病と2型糖尿病は、両方とも障害されたグルコースコントロールと密接に関連している。両方の病理学は、異なるメカニズムに由来するが、インスリン作用の低下は、骨格筋と代謝柔軟性の劇的な代謝機能障害と一致しています。しかし、この反応の根本的な説明はまだ十分に理解されていない。特に、ミトコンドリア機能を損なう活性脂質蓄積による有害な影響と、活性酸素種（ROS）の放出を促進する活性脂質蓄積による有害な影響を区別することが困難であるため、インスリン作用の減衰の役割を理解することは困難である。そこで我々はストレプトゾトシンを用いて、高脂質/栄養過剰環境がない場合の急性インスリン欠乏がミトコンドリア基質感受性と活性酸素種放出の調節に及ぼす影響を調べた。インスリンの遮断は、ミトコンドリアの絶対酸化能の低下、ADP支持呼吸の低下、マロニル-CoAによるカルニチン・パルミトイル転移酵素I（CPT-I）の阻害と脂肪酸支持呼吸の抑制をもたらした。これらの生体エネルギー応答は、脂肪酸酸化に関与する主要なミトコンドリア基質トランスポータータンパク質や酵素とは無関係に、ミトコンドリア由来のHO発光と脂質トランスポーターの含有量の増加と一致した。一緒に、これらのデータは、インスリンの作用が減少している状況での脂肪酸酸化への依存度の増加は、CPT-Iを介してミトコンドリア脂肪酸輸送の変化した規制の結果として発生する可能性がありますが、減衰/ablatedインスリンのシグナル伝達は、ミトコンドリアのADP感度に影響を与えないことを示唆しています。

Type 1 and type 2 diabetes are both tightly associated with impaired glucose control. While both pathologies stem from different mechanisms, a reduction in insulin action coincides with drastic metabolic dysfunction in skeletal muscle and metabolic inflexibility. However, the underlying explanation for this response remains poorly understood, particularly since it is difficult to distinguish the role of attenuated insulin action from the detrimental effects of reactive lipid accumulation which impair mitochondrial function and promote reactive oxygen species (ROS) emission. We therefore utilized streptozotocin to examine the effects of acute insulin deprivation, in the absence of a high lipid / nutrient excess environment, on the regulation of mitochondrial substrate sensitivity and ROS emission. The ablation of insulin resulted in reductions in absolute mitochondrial oxidative capacity, ADP-supported respiration, and reduced the ability for malonyl-CoA to inhibit carnitine palmitoyl-transferase I (CPT-I) and suppress fatty acid-supported respiration. These bioenergetic responses coincided with increased mitochondrial derived HO emission and lipid transporter content, independent of major mitochondrial substrate transporter proteins and enzymes involved in fatty acid oxidation. Together, these data suggest that attenuated/ablated insulin signalling does not affect mitochondrial ADP sensitivity, while the increased reliance on fatty acid oxidation in situations where insulin action is reduced may occur as a result of altered regulation of mitochondrial fatty acid transport through CPT-I.