プロテインキナーゼCβの阻害はオートファジーを活性化することで子癇前症の発症に寄与する

The Inhibition of Protein Kinase C β Contributes to the Pathogenesis of Preeclampsia by Activating Autophagy.

• Huanqiang Zhao
• Lili Gong
• Suwen Wu
• Tianrui Jing
• Xirong Xiao
• Yutong Cui
• Huangfang Xu
• Huiqing Lu
• Yao Tang
• Jin Zhang
• Qiongjie Zhou
• Duan Ma
• Xiaotian Li

抄録

背景:

子癇前症は、メカニズムが不明な壊滅的な妊娠高血圧症である。最近の研究では、オートファジーの異常がこの障害の新しい細胞メカニズムと考えられていますが、オートファジーがどのように特異的に関与しているのか、またどのような因子が関与しているのかについてはほとんど知られていません。ここでは、これまで認知されていなかった子癇前症に関連したオートファジー調節因子PKCβが胎盤の血管新生に関与していることを報告する。

BACKGROUND: Preeclampsia is a devastating hypertensive disorder of pregnancy with unknown mechanism. Recent studies have considered abnormal autophagy as a new cellular mechanism for this disorder, while little is known about how autophagy is specifically involved and what factors are implicated. Here, we report a previously unrecognized preeclampsia-associated autophagic regulator, PKCβ, that is involved in placental angiogenesis.

方法:

PKCβレベルは、定量的リアルタイムPCR法、ウエスタンブロット法、免疫蛍光法、および公開データの解析により評価した。子癇前症の発症における PKCβ阻害のオートファジー制御的役割について、マウスモデル、ヒト臍帯静脈内皮細胞（HUVEC）およびヒト絨毛がん細胞（JEG-3）を用いて検討した。

METHODS: PKCβ levels were evaluated by quantitative real-time PCR, western blotting, immunofluorescence and by the analysis of public data. The autophagy-regulating role of PKCβ inhibition in preeclampsia pathogenesis was studied in a mouse model, and in human umbilical vein endothelial cells (HUVECs) and human choriocarcinoma cells (JEG-3).

結果:

PKCβはヒトの子癇前置胎盤で有意にダウンレギュレーションされていた。マウスモデルでは，RuboxistaurinによるPKCβの選択的阻害は，過剰なオートファジーフラックスを伴う子癇前症様症状を誘発するのに十分であり，マウス胎盤におけるプロ・抗血管新生因子のバランスの崩壊を伴っていた．一方、3-メチルアデニンによるオートファジー阻害は、PKCβ阻害マウスの高血圧、蛋白尿、胎盤の血管新生アンバランスを部分的に正常化した。また、PKCβ阻害によりオートファジーが活性化され、VEGFAによるHUVECチューブ形成が阻害され、JEG-3細胞ではsFLT1の有意なアップレギュレーションとVEGFAのダウンレギュレーションが得られることをin vitro実験で明らかにした。

FINDINGS: PKCβ was significantly downregulated in human preeclamptic placentas. In a mouse model, the selective inhibition of PKCβ by Ruboxistaurin was sufficient to induce preeclampsia-like symptoms, accompanied by excessive autophagic flux and a disruption in the balance of pro- and anti-angiogenic factors in mouse placentas. In contrast, autophagic inhibition by 3-methyladenine partially normalized hypertension, proteinuria and placental angiogenic imbalance in PKCβ-inhibited mice. Our in vitro experiments demonstrated that PKCβ inhibition activated autophagy, thus blocking VEGFA-induced HUVEC tube formation and resulting in the significant upregulation of sFLT1 and downregulation of VEGFA in JEG-3 cells.

インタープリテーション:

これらのデータは、PKCβ阻害によるオートファジーの活性化が血管新生の障害をもたらし、最終的には子癇前症をもたらすという新規なモデルを支持する。

INTERPRETATION: These data support a novel model in which autophagic activation due to PKCβ inhibition leads to the impairment of angiogenesis and eventually results in preeclampsia.

資金調達:

上海市臨床科学技術革新重点プログラム、中国国立自然科学財団、上海市女性生殖疾患重点プログラム医療センター。

FUNDING: Shanghai Key Program of Clinical Science and Technology Innovation, National Natural Science Foundation of China and Shanghai Medical Center of Key Programs for Female Reproductive Diseases.

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