SHP2のN-SH2ドメインによるGab2認識機構の解明

Understanding the Mechanism of Recognition of Gab2 by the N-SH2 Domain of SHP2.

• Lorenzo Visconti
• Francesca Malagrinò
• Livia Pagano
• Angelo Toto

抄録

Gab2は、シグナル伝達タンパク質のコロケーションに重要な役割を持つ足場タンパク質であり、いくつかの重要な分子経路の制御に関与しています。SHP2は、2つのSH2ドメインを介して、Gab2の無秩序な尾部に位置するリン酸化チロシンを示す特定のコンセンサス配列と結合するタンパク質ホスファターゼである。このような細胞の生理機能に関わる基本的な相互作用の詳細を明らかにするために、我々はSHP2のN-SH2ドメインとGab2の特定領域を模倣したペプチドとの間の結合の速度論の完全な変異解析を提示する。その結果、SHP2のN-SH2ドメインがGab2に結合する際の遷移状態の構造的特徴を明らかにし、結合反応の顕著な協調性を明らかにした。さらに、これらのデータを別のSH2ドメインについて得られたデータと比較することで、SH2ドメインの結合過程を特徴づける一般的な特徴の存在を示唆している。これらのデータは、SH2ドメインに関するこれまでの研究成果を踏まえて議論されている。

Gab2 is a scaffold protein with a crucial role in colocalizing signaling proteins and it is involved in the regulation of several important molecular pathways. SHP2 is a protein phosphatase that binds, through its two SH2 domains, specific consensus sequences presenting a phosphorylated tyrosine located on the disordered tail of Gab2. To shed light on the details of such a fundamental interaction for the physiology of the cell, we present a complete mutational analysis of the kinetics of binding between the N-SH2 domain of SHP2 and a peptide mimicking a specific region of Gab2. By analyzing kinetic data, we determined structural features of the transition state of the N-SH2 domain binding to Gab2, highlighting a remarkable cooperativity of the binding reaction. Furthermore, comparison of these data with ones previously obtained for another SH2 domain suggests the presence of underlying general features characterizing the binding process of SH2 domains. Data are discussed under the light of previous works on SH2 domains.