エピガロカテキン-3-ガレート（EGCG）誘導性SMILEがSTAT3を介したヘプチジン遺伝子発現を阻害する

Epigallocatechin-3-Gallate (EGCG)-Inducible SMILE Inhibits STAT3-Mediated Hepcidin Gene Expression.

• Yu-Ji Kim
• Ki-Sun Kim
• Daejin Lim
• Dong Ju Yang
• Jae-Il Park
• Ki Woo Kim
• Jae-Ho Jeong
• Hueng-Sik Choi
• Don-Kyu Kim

抄録

鉄代謝の重要な調節因子である肝ペプチドホルモンであるヘプシジンは、炎症性サイトカインであるインターロイキン-6（IL-6）によって、炎症性貧血や微生物感染症の病態に誘導されます。SMILE（Small heterodimer partner-interacting leucine zipper protein）/CREBZFは、肝内のグルコース代謝や脂質代謝を制御する核内受容体の転写コアプレッサーである。ここでは、炎症性シグナルによる鉄代謝調節におけるSMILEの役割を調べた。SMILE を過剰発現させると、ヒトおよびマウス肝細胞において、IL-6 シグナルによって引き起こされるヤヌスキナーゼ 2-signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) を介したヘプシジン産生・分泌の活性化が有意に減少した。さらに、SMILEは、IL-6の存在下で核内のSTAT3と共局在し物理的に相互作用し、ヘプチジン遺伝子プロモーターへのSTAT3の結合を有意に抑制しました。興味深いことに、緑茶の主要成分であるエピガロカテキン-3-ガレート（EGCG）は、フォークヘッドボックスプロテインO1（FoxO1）を介してSMILEの発現を誘導することが、FoxO1ノックアウト一次肝細胞で実証されました。また、EGCG は IL-6 誘導性ヘプシジンの発現を抑制しましたが、これは SMILE ノックダウンにより逆転しました。最後に、EGCGはSMILEの発現を誘導することにより、リポ多糖類誘導性ヘプチジン分泌と低過労症を有意に抑制しました。以上の結果から、鉄代謝のIL-6依存性転写制御におけるEGCG誘導性SMILEのこれまで知られていなかった役割が明らかになりました。

Hepatic peptide hormone hepcidin, a key regulator of iron metabolism, is induced by inflammatory cytokine interleukin-6 (IL-6) in the pathogenesis of anemia of inflammation or microbial infections. Small heterodimer partner-interacting leucine zipper protein (SMILE)/CREBZF is a transcriptional corepressor of nuclear receptors that control hepatic glucose and lipid metabolism. Here, we examined the role of SMILE in regulating iron metabolism by inflammatory signals. Overexpression of SMILE significantly decreased activation of the Janus kinase 2-signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3)-mediated hepcidin production and secretion that is triggered by the IL-6 signal in human and mouse hepatocytes. Moreover, SMILE co-localized and physically interacted with STAT3 in the nucleus in the presence of IL-6, which significantly suppressed binding of STAT3 to the hepcidin gene promoter. Interestingly, epigallocatechin-3-gallate (EGCG), a major component of green tea, induced SMILE expression through forkhead box protein O1 (FoxO1), as demonstrated in FoxO1 knockout primary hepatocytes. In addition, EGCG inhibited IL-6-induced hepcidin expression, which was reversed by SMILE knockdown. Finally, EGCG significantly suppressed lipopolysaccharide-induced hepcidin secretion and hypoferremia through induction of SMILE expression in mice. These results reveal a previously unrecognized role of EGCG-inducible SMILE in the IL-6-dependent transcriptional regulation of iron metabolism.