細胞透過性NEMO結合ドメインペプチドによるNF-κBの標的化は、2型糖尿病性腎症の実験モデルにおけるアルブミン尿と腎病変を改善します

Targeting NF-κB by the Cell-Permeable NEMO-Binding Domain Peptide Improves Albuminuria and Renal Lesions in an Experimental Model of Type 2 Diabetic Nephropathy.

• Lucas Opazo-Ríos
• Anita Plaza
• Yenniffer Sánchez Matus
• Susana Bernal
• Laura Lopez-Sanz
• Luna Jimenez-Castilla
• Daniel Carpio
• Alejandra Droguett
• Sergio Mezzano
• Jesús Egido
• Carmen Gomez-Guerrero

抄録

糖尿病性腎症（DN）は、高血糖と血行動態、代謝、炎症因子の密接な相互作用によって特徴づけられる多因子疾患です。核因子-κB（NF-κB）は、高血糖と炎症を結びつける主要なマッチメーカーである。本研究では、DNを有する2型糖尿病（T2D）の前臨床モデルにおいて、炎症を調節するための治療オプションとして、κBキナーゼγ（IKKγ）阻害剤/NF-κB必須調節剤（NEMO）-結合ドメイン（NBD）を含む細胞透過性ペプチドを検討した。黒色および褐色のブラキユリック肥満/肥満マウスを4つの介入群に無作為に割り付けた。活性NBDペプチド（10および6μg/g体重）；非活性変異ペプチド（10μg/g）；およびビヒクルコントロール。in vivo/ex vivo蛍光イメージングは、NBDペプチドの効率的な送達、全身的な生物学的分布、および選択的な腎代謝を明らかにした。活性NBDペプチドのin vivo投与は、アルブミン尿（平均40％以上の減少）と腎臓障害を改善し、ポッドサイトの損失と基底膜厚を減少させ、プロ炎症性および酸化ストレスマーカーの発現を調節した。また、糖尿病様環境に曝された中膜細胞において、NBD は IKK 介在性 NF-κB 誘導および標的遺伝子の発現を阻害しました。これらの結果は、糖尿病患者の腎臓病変を再現したT2Dマウスモデルにおいて、NBDペプチドの腎保護効果を初めて実証したものです。IKK依存性NF-κBの活性化を標的とすることで、DN患者の腎臓の炎症と闘う治療戦略となる可能性があります。

Diabetic nephropathy (DN) is a multifactorial disease characterized by hyperglycemia and close interaction of hemodynamic, metabolic and inflammatory factors. Nuclear factor-κB (NF-κB) is a principal matchmaker linking hyperglycemia and inflammation. The present work investigates the cell-permeable peptide containing the inhibitor of kappa B kinase γ (IKKγ)/NF-κB essential modulator (NEMO)-binding domain (NBD) as therapeutic option to modulate inflammation in a preclinical model of type 2 diabetes (T2D) with DN. Black and tan, brachyuric obese/obese mice were randomized into 4 interventions groups: Active NBD peptide (10 and 6 µg/g body weight); Inactive mutant peptide (10 µg/g); and vehicle control. In vivo/ex vivo fluorescence imaging revealed efficient delivery of NBD peptide, systemic biodistribution and selective renal metabolization. In vivo administration of active NBD peptide improved albuminuria (>40% reduction on average) and kidney damage, decreased podocyte loss and basement membrane thickness, and modulated the expression of proinflammatory and oxidative stress markers. In vitro, NBD blocked IKK-mediated NF-κB induction and target gene expression in mesangial cells exposed to diabetic-like milieu. These results constitute the first nephroprotective effect of NBD peptide in a T2D mouse model that recapitulates the kidney lesions observed in DN patients. Targeting IKK-dependent NF-κB activation could be a therapeutic strategy to combat kidney inflammation in DN.