ナトリウム-水素交換体-1（NHE-1）の阻害剤であるアミロリドは、虚血後の亜鉛蓄積を減少させ、海馬の神経細胞死を抑制した

An Inhibitor of the Sodium-Hydrogen Exchanger-1 (NHE-1), Amiloride, Reduced Zinc Accumulation and Hippocampal Neuronal Death after Ischemia.

• Beom Seok Kang
• Bo Young Choi
• A Ra Kho
• Song Hee Lee
• Dae Ki Hong
• Jeong Hyun Jeong
• Dong Hyeon Kang
• Min Kyu Park
• Sang Won Suh

抄録

脳内アシドーシスは神経細胞の損傷に重要な役割を果たしており、いくつかの神経疾患の共通の特徴である。ナトリウム-水素交換体-1（NHE-1）がアシドーシス誘発性神経損傷の重要なメディエーターであることが報告されています。NHE-1は、細胞内および細胞外のナトリウムイオンと水素イオンの濃度を調節します。虚血状態では、過剰なナトリウムイオンがニューロンに入り、ナトリウム-カルシウム交換体（NCX）を不適切に活性化する。亜鉛もまた、電圧ゲーテッドカルシウムチャネルとNCXを介してニューロンに入ることができる。ここでは、亜鉛がNCXを介して細胞内空間に侵入し、その後の亜鉛蓄積が全脳虚血（GCI）後の神経細胞死を誘導するという仮説を検証しました。そこで、アミロリドによる NHE-1 の阻害が、GCI 後の亜鉛蓄積とそれに続く海馬の神経細胞死を抑制するかどうかを確認するために、本研究を行った。マウスに両側総頸動脈（BCCA）を30分間閉塞させ、血流を回復させて蘇生させた。アミロリド（10 mg/kg、腹腔内投与）を直ちに投与したところ、GCI後の亜鉛蓄積と神経細胞死が減少しました。したがって、本研究では、アミロリドが細胞内亜鉛蓄積の抑制を介して、GCI誘発性の神経細胞傷害を減少させることが示されました。このことから、アミロリドはGCI誘発性神経細胞死の予防に高い治療効果を発揮する可能性があることが示唆されました。

Acidosis in the brain plays an important role in neuronal injury and is a common feature of several neurological diseases. It has been reported that the sodium-hydrogen exchanger-1 (NHE-1) is a key mediator of acidosis-induced neuronal injury. It modulates the concentration of intra- and extra-cellular sodium and hydrogen ions. During the ischemic state, excessive sodium ions enter neurons and inappropriately activate the sodium-calcium exchanger (NCX). Zinc can also enter neurons through voltage-gated calcium channels and NCX. Here, we tested the hypothesis that zinc enters the intracellular space through NCX and the subsequent zinc accumulation induces neuronal cell death after global cerebral ischemia (GCI). Thus, we conducted the present study to confirm whether inhibition of NHE-1 by amiloride attenuates zinc accumulation and subsequent hippocampus neuronal death following GCI. Mice were subjected to GCI by bilateral common carotid artery (BCCA) occlusion for 30 min, followed by restoration of blood flow and resuscitation. Amiloride (10 mg/kg, intraperitoneally ()) was immediately injected, which reduced zinc accumulation and neuronal death after GCI. Therefore, the present study demonstrates that amiloride attenuates GCI-induced neuronal injury, likely via the prevention of intracellular zinc accumulation. Consequently, we suggest that amiloride may have a high therapeutic potential for the prevention of GCI-induced neuronal death.