デユビキチラーゼUCHL3は、アリール炭化水素受容体を安定化させることで、がん幹のような性質を維持しています

The deubiquitylase UCHL3 maintains cancer stem-like properties by stabilizing the aryl hydrocarbon receptor.

• Lianlian Ouyang
• Bin Yan
• Yating Liu
• Chao Mao
• Min Wang
• Na Liu
• Zuli Wang
• Shouping Liu
• Ying Shi
• Ling Chen
• Xiang Wang
• Yan Cheng
• Ya Cao
• Desheng Xiao
• Lingqiang Zhang
• Shuang Liu
• Yongguang Tao

抄録

癌幹細胞（CSC）は非常に攻撃的で転移性が高く、化学療法や放射線療法に対する抵抗性を示す。アリール炭化水素受容体（AhR）の発現は非小細胞肺癌（NSCLCs）によって異なり、CSCsにおけるAhRの異常発現を支えるメカニズムは未だ解明されていない。そこで我々は、NSCLCにおけるAhRの脱ユビキチン化酵素として、UCHプロテアーゼファミリーのDUB酵素であるユビキチンカルボキシル末端ヒドロラーゼL3（UCHL3）を同定した。UCHL3は、その脱ユビキチル化活性に依存した方法でAhRと相互作用し、脱ユビキチル化し、安定化することが示された。さらに、UCHL3がNSCLC細胞の茎様の特徴と強力な腫瘍化能力を促進することを示した。UCHL3はAhRの安定性を高め、茎様遺伝子であるATP結合カセットサブファミリーGメンバー2（ABCG2）、KLF4、c-Mycのプロモーター領域へのAhRの結合を増加させた。UCHL3を欠失させると、「ステムネス」遺伝子ABCG2、KLF4、c-Mycの発現が著しく低下し、NSCLCの自己再生と腫瘍形成が阻害されることがわかった。さらに、UCHL3阻害剤TCIDは、幹細胞様の性質を持つNSCLC細胞において、AhR分解を誘導し、有意な効果の減衰を示した。さらに、UCHL3は肺腺癌患者の予後不良を示すことが示された。以上の結果から、UCHL3 デユビキチラーゼは AhR タンパク質の安定性に重要な役割を果たしており、NSCLC を標的とした治療のターゲットとなる可能性があることが明らかになった。

Cancer stem cells (CSCs) exhibit highly aggressive and metastatic features and resistance to chemotherapy and radiotherapy. Aryl hydrocarbon receptor (AhR) expression varies among non-small cell lung cancers (NSCLCs), and the mechanisms that support abnormal AhR expression in CSCs remain elusive. Here, we identified ubiquitin carboxyl terminal hydrolase L3 (UCHL3), a DUB enzyme in the UCH protease family, as a bona fide deubiquitylase of the AhR in NSCLC. UCHL3 was shown to interact with, deubiquitylate, and stabilize AhR in a manner dependent on its deubiquitylation activity. Moreover, we showed that UCHL3 promotes the stem-like characteristics and potent tumorigenic capacity of NSCLC cells. UCHL3 increased AhR stability and the binding of AhR to the promoter regions of the "stemness" genes ATP-binding cassette subfamily G member 2 (ABCG2), KLF4, and c-Myc. Depletion of UCHL3 markedly downregulated the "stemness" genes ABCG2, KLF4, and c-Myc, leading to the loss of self-renewal and tumorigenesis in NSCLCs. Furthermore, the UCHL3 inhibitor TCID induced AhR degradation and exhibited significantly attenuated efficacy in NSCLC cells with stem cell-like properties. Additionally, UCHL3 was shown to indicate poor prognosis in patients with lung adenocarcinoma. In general, our results reveal that the UCHL3 deubiquitylase is pivotal for AhR protein stability and a potential target for NSCLC-targeted therapy.