神経成長因子のシグナル伝達と痛みへの貢献

Nerve Growth Factor Signaling and Its Contribution to Pain.

• Philip A Barker
• Patrick Mantyh
• Lars Arendt-Nielsen
• Lars Viktrup
• Leslie Tive

抄録

神経成長因子（NGF）は、神経栄養タンパク質であり、発育期の交感神経および感覚求心性ニューロンの成長、分化、生存に不可欠なタンパク質です。動物実験とヒト実験の両方で、NGFが成人期の侵害受容の調節に極めて重要な役割を果たしていることが実証されています。このことが、NGFシグナル伝達経路を標的とした様々な新規鎮痛薬の開発に拍車をかけています。ここでは、NGF受容体の活性化と下流のシグナル伝達が、傷害部位における侵害受容体の直接的な感作と、後根神経節における遺伝子発現の変化を介して侵害受容体末梢から中枢神経系への侵害受容体シグナル伝達を増加させることで、侵害受容体がどのように侵害受容体を変化させるのかをまとめたナラティブレビューを紹介します。このレビューでは、NGFが侵害受容体の活性化の下流で侵害受容体を媒介する正確なシグナル伝達経路は複雑で完全には解明されていないものの、侵害受容体が侵害受容体処理に多機能な役割を果たすことがよく知られていることを示している。さらに、既存の知見の多くは動物モデルを用いた研究に由来しており、ヒトの状態を正確に表していない可能性がある。しかし、炎症性メディエーターの放出、侵害受容体イオンチャネル/受容体活性、侵害受容体遺伝子の発現、局所的な神経細胞の芽生えへの影響を通じて、侵害受容体の調節におけるNGFの役割が明らかにされています。侵害受容と慢性疼痛の発生および/または維持におけるNGFの役割は、慢性疼痛状態の治療のための疼痛治療薬の新規かつ魅力的なターゲットとなっています。

Nerve growth factor (NGF) is a neurotrophic protein essential for the growth, differentiation, and survival of sympathetic and sensory afferent neurons during development. A substantial body of evidence, based on both animal and human studies, demonstrates that NGF plays a pivotal role in modulation of nociception in adulthood. This has spurred development of a variety of novel analgesics that target the NGF signaling pathway. Here, we present a narrative review designed to summarize how NGF receptor activation and downstream signaling alters nociception through direct sensitization of nociceptors at the site of injury and changes in gene expression in the dorsal root ganglion that collectively increase nociceptive signaling from the periphery to the central nervous system. This review illustrates that NGF has a well-known and multifunctional role in nociceptive processing, although the precise signaling pathways downstream of NGF receptor activation that mediate nociception are complex and not completely understood. Additionally, much of the existing knowledge derives from studies performed in animal models and may not accurately represent the human condition. However, available data establish a role for NGF in the modulation of nociception through effects on the release of inflammatory mediators, nociceptive ion channel/receptor activity, nociceptive gene expression, and local neuronal sprouting. The role of NGF in nociception and the generation and/or maintenance of chronic pain has led to it becoming a novel and attractive target of pain therapeutics for the treatment of chronic pain conditions.

© 2020 Barker et al.