加齢期の酸化ストレスと血栓症。静脈血栓症における赤血球における酸化ストレスの役割

Oxidative Stress and Thrombosis during Aging: The Roles of Oxidative Stress in RBCs in Venous Thrombosis.

• Qinhong Wang
• Rahima Zennadi

抄録

中年期の成人は、静脈血栓症（VT）/血栓塞栓症（VT/E）を発症するリスクが高い。老化は活性酸素種（ROS）の過剰生産によって特徴づけられるが、これは血栓症に関与する一連の生理学的変化を引き起こす可能性がある。ここでは、加齢に伴う静脈血栓症の発症における赤血球（RBC）内の活性酸素の重要な役割に焦点を当てている。証拠の増加により、血液凝固における不当に評価されない赤血球の役割に関心が移ってきている。一般に、赤血球の酸化還元恒常性は、プロオキシダントと抗酸化物質の間の不一致のために損なわれるため、赤血球は、老化中の酸化ストレスの主要な供給源となり得る。その結果、内因性ヘモグロビン（Ｈｂ）の恒常的な自己酸化およびＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性化、ならびに循環中の他の細胞によって放出された細胞外活性酸素の取り込みのために、ＲＯＳがＲＢＣ内に蓄積する。上昇した赤血球活性酸素レベルは、赤血球膜の構造と機能に影響を与え、膜の完全性の損失、および変形性の低下を引き起こす。これらの変化は、止血および血栓症における赤血球の機能を損ない、赤血球凝集の亢進、一酸化窒素の利用可能性に影響を与える内皮細胞への赤血球結合、赤血球誘発性血小板活性化の結果としてその活性を調節する、凝固因子との赤血球相互作用および活性化、赤血球ホスファチジルセリンの曝露および微小小胞の放出の増加、老化および溶血の加速を介して、高凝固状態を好んでいる。このように、加齢に伴う赤血球の酸化ストレスは、システム障害の究極のメカニズムを代表するものであり、静脈血栓症の発症に関わる主要なプロセスに様々な形で影響を及ぼす可能性がある。加齢に伴う血栓性イベントの活性化における赤血球活性酸素の重要な役割について再評価された概念は、中年期の成人におけるVT/EまたはVT/E再発のリスクを予防/低減するための新たな戦略のための潜在的なターゲットを特定するのに役立つであろう。

Mid-life stage adults are at higher risk of developing venous thrombosis (VT)/thromboembolism (VT/E). Aging is characterized by an overproduction of reactive oxygen species (ROS), which could evoke a series of physiological changes involved in thrombosis. Here, we focus on the critical role of ROS within the red blood cell (RBC) in initiating venous thrombosis during aging. Growing evidence has shifted our interest in the role of unjustifiably unvalued RBCs in blood coagulation. RBCs can be a major source of oxidative stress during aging, since RBC redox homeostasis is generally compromised due to the discrepancy between prooxidants and antioxidants. As a result, ROS accumulate within the RBC due to the constant endogenous hemoglobin (Hb) autoxidation and NADPH oxidase activation, and the uptake of extracellular ROS released by other cells in the circulation. The elevated RBC ROS level affects the RBC membrane structure and function, causing loss of membrane integrity, and decreased deformability. These changes impair RBC function in hemostasis and thrombosis, favoring a hypercoagulable state through enhanced RBC aggregation, RBC binding to endothelial cells affecting nitric oxide availability, RBC-induced platelet activation consequently modulating their activity, RBC interaction with and activation of coagulation factors, increased RBC phosphatidylserine exposure and release of microvesicles, accelerated aging and hemolysis. Thus, RBC oxidative stress during aging typifies an ultimate mechanism in system failure, which can affect major processes involved in the development of venous thrombosis in a variety of ways. The reevaluated concept of the critical role of RBC ROS in the activation of thrombotic events during aging will help identify potential targets for novel strategies to prevent/reduce the risk for VT/E or VT/E recurrences in mid-life stage adults.