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牛の-関連性肝疾患（BALD）の原因を探る。ラットにおけるプロゴイトリン由来のニトリル中毒症
Investigating the cause of -associated liver disease (BALD) in cattle: Progoitrin-derived nitrile toxicosis in rats.
PMID: 32550577 PMCID: PMC7285968. DOI: 10.1016/j.toxcx.2019.100021.
抄録
2014年にニュージーランドのサウスランドとオタゴでスウェード（rutabaga, ssp. )作物を摂取した乳牛に肝臓毒性が大発生したことをきっかけに、ブラシカ関連肝疾患（BALD）の原因となる毒素の探索が進められました。スウェード植物材料の分析は、超優勢なグルコシノレートがプロゴイトリンであることを示した。プロゴイトリンの２つのニトリル誘導体、１-シアノ-２-ヒドロキシ-３-ブテン（ＣＨＢ、別名クランベン）および１-シアノ-２-ヒドロキシ-３，４-エピチオブタン（ＣＨＥＢ）をカスタム合成した。このパイロット試験では、「亜毒性」用量、すなわち、臨床的には一見正常なラットが血清生化学的指標や組織学的病変の変化に基づいて肝障害を示す用量を確立するために、個々のプロゴイトリンニトリルをラットに経腹投与しました。1mmol/kgのCHBを1日1回連続投与すると、臨床的に正常なラットでは目立った生化学的変化は認められず、重度の膵臓病変と軽度の肝組織病変が生じることがわかった。累積効果の証拠は認められなかった。CHEBの1mmol/kgの単回投与では、明らかに臨床的に正常なラットにおいて、血清クレアチニン濃度の上昇と特徴的な腎および胃の組織学的病変が認められた。CHEBの連続した毎日1mmol/kgの用量はかなりの累積効果を持っていたし、クレアチニン濃度と3つの毎日の用量の後にピークを持つ深刻な肝臓および腎毒性を証明した。このパイロット試験では、スウェードのマイナーグルコシノレートに由来する他の3つの市販のニトリル（3-ブテニトリル、4-ペンテンニトリルおよび5-ヘキセニトリル）も調査された。プロゴイトリンニトリルとこれら2つのニトリルを1mmol/kgの単回投与と他の3つのニトリルを少量投与しても相乗効果は認められなかったが、CHEBの特徴的で明らかに支配的な効果は一貫して示された。このパイロット研究の結果は、以前に報告された CHB の膵臓毒性と CHEB の nephrotoxicity を確認しました。CHEBはまた、上皮内膿疱、粘膜下水腫、びらん、胃の扁平上皮部分の潰瘍を引き起こした。これらの胃の病変、および腎臓の病変は、別のエピチオニトリル、1-シアノ-3,4,4-エピチオブタンによって引き起こされたものと同じように見える。シアン化物はいくつかのニトリルの代謝に伴って放出される可能性があるため、我々は処理したラットの肝臓中のシアン化物を分析した。3-ブテネニトリルを1mmol/kg投与したラットの肝臓には、0.5μg/gのシアン化物が含まれていた。BALDがニトリルの毒性によるものであるという仮説は、さらなる試験が必要である。
A large outbreak of liver toxicity in dairy cows that were consuming swede (rutabaga, ssp. ) crops in Southland and Otago, New Zealand in 2014 prompted the search for the toxin(s) responsible for brassica-associated liver disease (BALD). Analysis of swede plant material showed that the ultra-dominant glucosinolate was progoitrin. The two nitrile derivatives of progoitrin, 1-cyano-2-hydroxy-3-butene (CHB, also known as crambene) and 1-cyano-2-hydroxy-3,4-epithiobutane (CHEB), were custom-synthesised. In this pilot trial, individual progoitrin nitriles were administered by gavage to rats in order to establish a "subtoxic" dose, i.e. the dose where apparently clinically normal rats show liver injury based on altered serum biochemical indicators and histological lesions. We found that consecutive daily doses of 1 mmol/kg CHB produced severe pancreatic and mild liver histological lesions in the absence of notable biochemical changes in clinically normal rats. No evidence of a cumulative effect was seen. Single doses of 1 mmol/kg of CHEB caused elevated concentrations of serum creatinine and distinctive renal and stomach histological lesions in apparently clinically normal rats. Consecutive daily 1 mmol/kg doses of CHEB had a considerable cumulative effect and proved severely hepato- and nephrotoxic with creatinine concentrations peaking after three daily doses. Three other commercially available nitriles (3-butenenitrile, 4-pentenenitrile and 5-hexenenitrile) derived from minor glucosinolates in the swedes were also investigated in this pilot trial. Single combined 1 mmol/kg doses of both progoitrin nitriles as well as these two nitriles plus small doses of the other three failed to demonstrate any synergism, however, the characteristic and apparently dominant effects of CHEB were consistently demonstrated. The results of this pilot study confirmed the previously reported pancreatotoxicity of CHB and nephrotoxicity of CHEB. CHEB also caused intraepithelial pustules, submucosal oedema, erosions and ulcers in the squamous portion of the stomach. These stomach lesions, as well as the renal lesions, appear identical to those caused by another epithionitrile, 1-cyano-3,4-epithiobutane, derived from gluconapin, which was a minor glucosinolate in the swedes. Because of the fact that cyanide can be released with the metabolism of some nitriles, we analysed cyanide in the livers of treated rats. The liver of a rat dosed with 1 mmol/kg of 3-butenenitrile contained 0.5 μg/g of cyanide. The hypothesis that BALD is due to nitrile toxicity requires further testing.
© 2020 The Authors.