RSK-3は軟骨幹/前駆細胞のrpS6と相互作用して軟骨の再生を促進している

RSK-3 promotes cartilage regeneration via interacting with rpS6 in cartilage stem/progenitor cells.

• Shuai Zhang
• Md Rana Hamid
• Ting Wang
• Jinqi Liao
• Liru Wen
• Yan Zhou
• Pengfei Wei
• Xuenong Zou
• Gang Chen
• Junhui Chen
• Guangqian Zhou

抄録

軟骨幹・前駆細胞（CSPC）は、変形性関節症（OA）における内因性軟骨再生を促進する有望な細胞源である。これまでの研究では、リボソームs6キナーゼ3（RSK-3）が、変形性関節症の軟骨修復を促進する4-アミノビフェニルの標的となっていることが明らかになっています。しかし、RSK-3 の CSPC 介在性軟骨病態における主要な機能とそのメカニズムは未だに明らかにされていません。 我々は、OA感受性の異なる3つのマウス系統（MRL/MpJ>CBA>STR/Ort）およびRSK-3マウスを用いて、RSK-3とOAとの関連を系統的に評価した。さらに、RSK-3がCSPCに影響を与えるメカニズムをバイオインフォマティクス解析により明らかにし、化学物質や遺伝子改変によりRSK-3の発現量が変化したOAマウスやCSPCにおいて、RSK-3がCSPCに影響を与える可能性を検証した。 その結果、軟骨中のRSK-3のレベルは軟骨修復能力と正の相関があることが明らかになった（MRL/MpJ>CBA>STR/Ort）。また、4-アミノビフェニルによるRSK-3の発現亢進はOAマウスの軟骨損傷を著しく減少させ、RSK-3の発現を阻害または欠損させた場合は軟骨損傷を著しく悪化させた。また、マウスのCSPCの転写プロファイリングから、RSK-3が細胞増殖を調節する役割を果たしている可能性が示唆されました。さらに、RSK-3の発現をin vivoおよびin vitroで操作することで、実際にCSPCの増殖に影響を与えることが示された。リボソームタンパク質S6(rpS6)はRSK-3によって活性化され、CSPCの増殖を促進することがメカニズム的に明らかになった。 RSK-3は、軟骨に存在する幹細胞/前駆細胞の機能を制御することにより、少なくとも部分的には軟骨の修復を促進する重要な制御因子であることが明らかになった。

Cartilage stem/progenitor cells (CSPC) are a promising cellular source to promote endogenous cartilage regeneration in osteoarthritis (OA). Our previous work indicates that ribosomal s6 kinase 3 (RSK-3) is a target of 4-aminobiphenyl, a chemical enhancing CSPC-mediated cartilage repair in OA. However, the primary function and mechanism of RSK-3 in CSPC-mediated cartilage pathobiology remain undefined. We systematically assessed the association of RSK-3 with OA in three mouse strains with varying susceptibility to OA (MRL/MpJ>CBA>STR/Ort), and also RSK-3 mice. Bioinformatic analysis was used to identify the possible mechanism of RSK-3 affecting CSPC, which was further verified in OA mice and CSPC with varying RSK-3 expression induced by chemicals or gene modification. We demonstrated that the level of RSK-3 in cartilage was positively correlated with cartilage repair capacities in three mouse strains (MRL/MpJ>CBA>STR/Ort). Enhanced RSK-3 expression by 4-aminobiphenyl markedly attenuated cartilage injury in OA mice and inhibition or deficiency of RSK-3 expression, on the other hand, significantly aggravated cartilage damage. Transcriptional profiling of CSPC from mice suggested the potential role of RSK-3 in modulating cell proliferation. It was further shown that the in vivo and in vitro manipulation of the RSK-3 expression indeed affected the CSPC proliferation. Mechanistically, ribosomal protein S6 (rpS6) was activated by RSK-3 to accelerate CSPC growth. RSK-3 is identified as a key regulator to enhance cartilage repair, at least partly by regulating the functionality of the cartilage-resident stem/progenitor cells.

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