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選択的で経口的に生物学的に利用可能な第XIa因子阻害剤の構造に基づく設計と前臨床特性の評価S1プロテアーゼファミリーの統合的アプローチの威力を実証
Structure-based design and pre-clinical characterization of selective and orally bioavailable Factor XIa inhibitors: Demonstrating the power of an integrated S1 protease family approach.
PMID: 32551603 DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c00279.
抄録
セリンプロテアーゼ第XI因子（FXI）は、大出血のリスクを高めることなく、効果的な抗凝固を提供することが期待されているため、著名な薬物標的である。酵素の活性型であるFXIaを標的としたいくつかの取り組みが記載されている。ここでは、FXIaの強力な、選択的な、経口で生物学的に利用可能な阻害剤を同定するための我々の努力を開示する。内部セリンプロテアーゼ阻害剤の多様なライブラリから同定された化合物1は、もともと補体第D因子阻害剤として設計されており、サブマイクロモルのFXIa活性と有望なADMEプロファイルを示したが、ペプチドミメティックな構造を有していなかった。構造に基づいた薬物設計と伝統的な薬理化学を組み合わせてFXIaのS1、S1β、およびS1`ポケット内の相互作用を最適化した結果、FXIaに対してサブナノモルの活性を持ち、他の凝固プロテアーゼに対する選択性が向上し、患者への二次投与と一致する前臨床PKプロファイルを持つ化合物23を発見しました。
The serine protease Factor XI (FXI) is a prominent drug target as it holds promise to deliver efficacious anti-coagulation without an enhanced risk of major bleeds. Several efforts have been described targeting the active form of the enzyme, FXIa. Herein we disclose our efforts to identify potent, selective, and orally bioavailable inhibitors of FXIa. Compound 1, identified from a diverse library of internal serine protease inhibitors, was originally designed as a complement Factor D inhibitor and exhibited sub-micromolar FXIa activity and an encouraging ADME profile while being devoid of peptidomimetic architecture. Optimization of interactions in the S1, S1β, and S1` pockets of FXIa through a combination of structure-based drug design and traditional medicinal chemistry led to the discovery of compound 23 with sub-nanomolar potency on FXIa, enhanced selectivity over other coagulation proteases, and a pre-clinical PK profile consistent with bid dosing in patients.