SARS-CoV-2スパイク蛋白質のアロステリック部位の発見（構造・力学的アプローチによる

The Discovery of a Putative Allosteric Site in the SARS-CoV-2 Spike Protein Using an Integrated Structural/Dynamic Approach.

• Luisa Di Paola
• Hamid Hadi-Alijanvand
• Xingyu Song
• Guang Hu
• Alessandro Giuliani

抄録

SARS-CoV-2は、21世紀最大のパンデミック（COVID-19）を引き起こし、世界のすべての国の生命と経済を脅かしている。この世界的な健康への脅威を緩和したり、抑制したりすることができる新しい治療法やワクチンを特定することは、生物医学科学が直面している最も重要な課題の一つである。SARS-CoV-2および将来起こりうるコロナウイルスの脅威と戦うための長期的な戦略を構築するためには、ウイルスの作用の根底にある分子機構を理解することが重要である。ウイルスの侵入とそれに伴う感染性は、SARS-CoV-2スパイクタンパク質とアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）との複合体の形成に由来する。ウイルススパイク蛋白質分子上のアロステリック部位を検出することで、アロステリック薬を標的にしてスパイク-ACE2相互作用を弱め、ウイルス感染力を低下させることができる分子経路を解明することができる。本研究では、SARS-CoV-2スパイク蛋白質上のアロステリック部位の検出を目的とした様々な計算手法を適用した結果を報告する。採用した手法は、タンパク質接触ネットワーク（PCN）、SEPAS（Affinity by Flexibility）、弾性ネットワークモードに基づく摂動応答スキャニング（PRS）である。これらの手法はすべて、SARS-CoV2およびSARS-CoVスパイク蛋白質を含むACE2複合体に適用した。その結果、両複合体に存在する特定の領域（アロステリック変調領域[AMR]）に収束し、スパイク蛋白質とACE2の結合を調節するアロステリック部位として機能することが予測された。また、ヘプシジン（AMR と強い構造・配列を持つ分子）を用いた予備的な解析結果から、スパイクタンパク質の ACE2 タンパク質への結合親和性を抑制する効果があることが示唆されました。

SARS-CoV-2 has caused the largest pandemic of the twenty-first century (COVID-19), threatening the life and economy of all countries in the world. The identification of novel therapies and vaccines that can mitigate or control this global health threat is among the most important challenges facing biomedical sciences. To construct a long-term strategy to fight both SARS-CoV-2 and other possible future threats from coronaviruses, it is critical to understand the molecular mechanisms underlying the virus action. The viral entry and associated infectivity stems from the formation of the SARS-CoV-2 spike protein complex with angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2). The detection of putative allosteric sites on the viral spike protein molecule can be used to elucidate the molecular pathways that can be targeted with allosteric drugs to weaken the spike-ACE2 interaction and, thus, reduce viral infectivity. In this study, we present the results of the application of different computational methods aimed at detecting allosteric sites on the SARS-CoV-2 spike protein. The adopted tools consisted of the protein contact networks (PCNs), SEPAS (Affinity by Flexibility), and perturbation response scanning (PRS) based on elastic network modes. All of these methods were applied to the ACE2 complex with both the SARS-CoV2 and SARS-CoV spike proteins. All of the adopted analyses converged toward a specific region (allosteric modulation region [AMR]), present in both complexes and predicted to act as an allosteric site modulating the binding of the spike protein with ACE2. Preliminary results on hepcidin (a molecule with strong structural and sequence with AMR) indicated an inhibitory effect on the binding affinity of the spike protein toward the ACE2 protein.