好中球細胞外トラップネットワークはマクロファージを介して好中球関連喘息の発症を促進する

Neutrophil Extracellular Trapping Network Promotes the Pathogenesis of Neutrophil-associated Asthma through Macrophages.

• Xi Chen
• Yuanyuan Li
• Ling Qin
• Ruoxi He
• Chengping Hu

抄録

喘息は、好酸球性表現型と非好酸球性表現型に大別される複雑な気道炎症性疾患である。後者の多くは、好中球浸潤に支配された気道炎症、すなわち好中球優位性喘息（NA）として顕在化する。好中球の細胞外トラップ（NETs）は新たに発見された好中球の抗菌機構であるが、NETsは病原性微生物を殺すことに抵抗するだけでなく、組織障害や自己免疫反応を促進する。本研究では、C57BL/6マウスを用いてNAモデルを構築し、NETの形成亢進を観察した。NAマウスでは、遊離DNAの豊富さ、気道抵抗性、細胞数（総細胞数、マクロファージ数、好中球数）、炎症性サイトカインレベルが有意に増加する一方で、肺動態コンプライアンスが有意に低下していた。ＤＮａｓｅ Ｉ処理後、ＮＡマウスの上記指標はいずれも改善された。NAマウスでは、マクロファージスカベンジャーまたはIL-1β中和抗体のいずれかを投与することにより、上記の指標が改善された。また、ヒト末梢血由来好中球では、PMA処理によりNETの形成が有意に増加した。さらに、THP-1単球から分化したマクロファージでは、LPSまたは分離されたNETsは両方とも有意にサイトカインのレベルを増加させた。結論として、NETは、気道で好中球の浸潤を促進するIL-1βを分泌するためにマクロファージを刺激することができ、浸潤した好中球は、順番に、NAを誘導し、悪化させる、NETとマクロファージによって引き起こされる組織損傷を増幅することができるNETを生成します。

Asthma is a complex airway inflammatory disease that can be roughly classified into eosinophilic phenotype and non-eosinophilic phenotype. Most of the latter manifested as airway inflammation dominated by neutrophil infiltration, namely neutrophil-dominated asthma (NA). Neutrophil extracellular trapping (NETs) is a newly discovered antimicrobial mechanism of neutrophils; however, NETs can not only resist killing pathogenic microorganisms, but also promote tissue damage and autoimmune response. In the present study, we successfully established NA model in C57BL/6 mice and observed the increased formation of NETs. In NA mice, the free DNA abundance, the airway resistance, the cell numbers (total cell number, macrophage number, and neutrophil number), and inflammatory cytokine levels were significantly increased while the lung dynamic compliance was significantly reduced. After DNase I treatment, the above indexes in NA mice were all improved. In NA mice, either treatment with macrophage scavenger or IL-1β neutralizing antibody also improved the above-described indexes. , in human peripheral blood-derived neutrophils, PMA treatment significantly increased the formation of NETs. Furthermore, in macrophages differentiated from THP-1 monocytes, LPS or isolated NETs both significantly increased the levels of cytokines. In conclusion, NETs can stimulate macrophages to secrete IL-1β, which promotes neutrophils infiltration in the airway; infiltrated neutrophils, in turn, generates NETs, which can amplify the tissue damage caused by NETs and macrophages, inducing and aggravating NA.