進行性神経変性疾患におけるタンパク質のミスフォールディングと品質管理との関連性を示す証拠

Evidence Linking Protein Misfolding to Quality Control in Progressive Neurodegenerative Diseases.

• Md Tanvir Kabir
• Md Sahab Uddin
• Ahmed Abdeen
• Ghulam Md Ashraf
• Asma Perveen
• Abdul Hafeez
• May N Bin-Jumah
• Mohamed M Abdel-Daim

抄録

ユビキチン（Ub）-プロテアソームシステム（UPS）、シャペロン媒介オートファジー（CMA）、マクロオートファジーを含むいくつかのタンパク質分解システムは、ミスフォールディングされたタンパク質（MP）を除去するために哺乳類細胞によって使用されています。ＵＰＳは、ほとんどのＭＰの分解を媒介しており、Ｕｂと共役した基質は、脱ユビキチン化され、展開され、プロテアソームの狭いチャンバを通過し、最終的にはより小さなペプチドに分解される。特定の分解シグナルであるＫＦＥＲＱ配列モチーフを示す基質は、リソソーム内のＣＭＡ媒介分解に送達され、通過することが観察されている。マクロオートファジーは、凝集しやすく、ＣＭＡおよびＵＰＳの両方に抵抗性を有する基質の分解を助けることができる。前記の場合、貨物は、リソソームのハイドロラス媒介分解の前にオートファゴソームに分離される。ヒトプロテオーム中の凝集体およびＭＰの大部分は、細胞タンパク質品質管理（ＰＱＣ）を介して除去することができるにもかかわらず、いくつかの変異体およびネイティブタンパク質は、同定されたすべてのタンパク質分解プロセスに対して抵抗性を示し、したがって、細胞外プラークまたは包接体に成長することができる、βシートに富んだオリゴマーに凝集する傾向がある。実際、プロテアーゼ抵抗性の凝集体やMPの蓄積は、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、プリオン病などの神経変性疾患（ND）を含む、様々なタンパク質のミスフォールディング障害の根底にある通常のプロセスである。本論文では、神経変性疾患における病原性タンパク質の分解におけるPQCの寄与に注目した。

Several proteolytic systems including ubiquitin (Ub)-proteasome system (UPS), chaperone-mediated autophagy (CMA), and macroautophagy are used by the mammalian cells to remove misfolded proteins (MPs). UPS mediates degradation of most of the MPs, where Ub-conjugated substrates are deubiquitinated, unfolded, and pass through the proteasome's narrow chamber, and eventually break into smaller peptides. It has been observed that the substrates that show a specific degradation signal, the KFERQ sequence motif, can be delivered to and go through CMA-mediated degradation in lysosomes. Macroautophagy can help in the degradation of substrates that are prone to aggregation and resistant to both the CMA and UPS. In the aforesaid case, cargoes are separated into autophagosomes before lysosomal hydrolase-mediated degradation. Even though the majority of the aggregated and MPs in the human proteome can be removed via cellular protein quality control (PQC), some mutant and native proteins tend to aggregate into β-sheet-rich oligomers that exhibit resistance to all identified proteolytic processes and can, therefore, grow into extracellular plaques or inclusion bodies. Indeed, the buildup of protease-resistant aggregated and MPs is a usual process underlying various protein misfolding disorders, including neurodegenerative diseases (NDs) for example Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis, and prion diseases. In this article, we have focused on the contribution of PQC in the degradation of pathogenic proteins in NDs.

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