ホットメルト押出プラットフォーム用高薬物負荷アモルファス固体分散体の設計と開発

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Int J Pharm.2020 Jun;586:119545. S0378-5173(20)30529-9. doi: 10.1016/j.ijpharm.2020.119545.Epub 2020-06-14.

ホットメルト押出プラットフォーム用高薬物負荷アモルファス固体分散体の設計と開発

The design and development of high drug loading amorphous solid dispersion for hot-melt extrusion platform.

Yiwei Tian
Esther Jacobs
David S Jones
Colin P McCoy
Han Wu
Gavin P Andrews

PMID: 32553496 DOI: 10.1016/j.ijpharm.2020.119545.

抄録

アモルファス固体分散液（ASD）は、水溶性の低い薬物のバイオアベイラビリティーを高めるために広く使用されている製剤戦略である。しかし、これらの製剤は、薬物負荷の制限、安定性の低さ、薬物-添加剤の混和性、プロセスプラットフォームの選択などの様々な要因によって制限されています。本研究では、ホットメルト押出法（ＨＭＥ）をベースとしたプラットフォームを用いた高薬物担持ＡＳＤ（ＨＤＡＳＤ）の製造戦略を開発した。モデルシステムとして、インドメタシン-ウドラギット®E,ナプロキセン-ウドラギット®E,イブプロフェン-ウドラギット®Eの3つの薬物-ポリマーの組み合わせを用いた。設計空間はフローリー-ハギンズ理論に基づいて予測され、事前に設定された条件で選択されたHDASDは、HMEと急冷溶融法を用いて製造された。また、これらのHDASDシステムは、小角/広角X線散乱、示差走査熱量測定、赤外/ラマン分光法、原子間力顕微鏡を用いて広範囲に特性評価を行った。その結果、インドメタシン、イブプロフェン、ナプロキセンの最大薬物負荷量はそれぞれ0.65、0.70、0.60 w/wであり、HDASDの製造に成功したことが確認された。さらに、高湿度(95%RH)保存安定性試験により、物理的安定性の向上が確認された。本研究により、予測熱力学モデリングを実施することで、HDASD製剤の設計が最終的な剤形の所望の品質を確保するためにHSEプロセス設計に統合できることを実証した。

Amorphous solid dispersion (ASD) is a formulation strategy extensively used to enhance the bioavailability of poorly water soluble drugs. Despite this, they are limited by various factors such as limited drug loading, poor stability, drug-excipient miscibility and the choice of process platforms. In this work, we have developed a strategy for the manufacture of high drug loaded ASD (HDASD) using hot-melt extrusion (HME) based platform. Three drug-polymer combinations, indomethacin-Eudragit®E, naproxen-Eudragit®E and ibuprofen-Eudragit®E, were used as the model systems. The design spaces were predicted through Flory-Huggins based theory, and the selected HDASDs at pre-defined conditions were manufactured using HME and quench-cooled melt methods. These HDASD systems were also extensively characterised via small angle/wide angle x-ray scattering, differential scanning calorimetry, Infrared and Raman spectroscopy and atomic force microscopy. It was verified that HDASDs were successfully produced via HME platform at the pre-defined conditions, with maximum drug loadings of 0.65, 0.70 and 0.60 w/w for drug indomethacin, ibuprofen and naproxen respectively. Enhanced physical stability was further confirmed by high humidity (95%RH) storage stability studies. Through this work, we have demonstrated that by the implementation of predictive thermodynamic modelling, HDASD formulation design can be integrated into the HME process design to ensure the desired quality of the final dosage form.