EPR効果のダイナミクスを利用して、EPR効果増強剤を使用してナノメディシンの治療効果を向上させる戦略を探る

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Adv. Drug Deliv. Rev..2020 Jun;S0169-409X(20)30051-X. doi: 10.1016/j.addr.2020.06.005.Epub 2020-06-14.

EPR効果のダイナミクスを利用して、EPR効果増強剤を使用してナノメディシンの治療効果を向上させる戦略を探る

Exploiting the dynamics of the EPR effect and strategies to improve the therapeutic effects of nanomedicines by using EPR effect enhancers.

Jun Fang
Waliul Islam
Hiroshi Maeda

PMID: 32553783 DOI: 10.1016/j.addr.2020.06.005.

抄録

透過性および保持性の増強（EPR）効果は、固形腫瘍の特有の解剖学的および病態生理学的特徴に関連する現象であり、例えば、欠陥のある血管構造、血管内皮細胞間の大きなギャップ、ブラジキニン、一酸化窒素、一酸化炭素、および血管内皮増殖因子などの豊富な血管メディエーター、およびリンパ系の回復障害などが挙げられます。これらの特徴は、腫瘍組織が血漿成分およびナノメディシンのかなりの滲出を示すことにつながる。これらのデータは、高分子薬剤またはナノメディシンの開発の基礎理論を構成しています。腫瘍の血流と血管透過性は大きく異なるため、EPR効果はすべての固形腫瘍に対して必ずしも有効ではありません。臨床的によく見られるように、腫瘍の大きさが大きくなるにつれて腫瘍の血流はしばしば阻害されます；早期の小さな腫瘍ではより均一なEPR効果を示しますが、進行した大きな腫瘍ではEPR効果に不均一性が見られます。したがって、EPR効果をより均一にするためには、EPR効果の増強剤を臨床現場に適用することが重要である。本総説では、EPR効果の歴史、関与因子、動態と不均一性について考察する。EPR効果の不均一性を克服するための戦略は、進行がんに対する薬物送達のより良い治療成績を保証する可能性がある。

The enhanced permeability and retention (EPR) effect is a unique phenomenon of solid tumors that is related to their particular anatomical and pathophysiological characteristics, e.g. defective vascular architecture; large gaps between endothelial cells in blood vessels; abundant vascular mediators such as bradykinin, nitric oxide, carbon monoxide, and vascular endothelial growth factor; and impaired lymphatic recovery. These features lead to tumor tissues showing considerable extravasation of plasma components and nanomedicines. These data comprise the basic theory underlying the development of macromolecular agents or nanomedicines. The EPR effect is not necessarily valid for all solid tumors, because tumor blood flow and vascular permeability vary greatly. Tumor blood flow is frequently obstructed as tumor size increases, as often seen clinically; early stage, small tumors show a more uniform EPR effect, whereas advanced large tumor show heterogeneity in EPR effect. Accordingly, it would be very important to apply enhancers of EPR effect in clinical setting to make EPR effect more uniform. In this review, we discuss the EPR effect: its history, factors involved, and dynamics and heterogeneity. Strategies to overcome the EPR effect's heterogeneity may guarantee better therapeutic outcomes of drug delivery to advanced cancers.