ヒトの飲料水資源中に存在する化合物および混合物のステロイドおよびアリール炭化水素受容体に影響を与える潜在的な内分泌撹乱活性のインビトロプロファイリング

In vitro profiling of the potential endocrine disrupting activities affecting steroid and aryl hydrocarbon receptors of compounds and mixtures prevalent in human drinking water resources.

• Doan Tq
• Connolly L
• Igout A
• Nott K
• Muller M
• Scippo Ml

抄録

飲料水資源への脅威となる化学物質の優先順位付けは、水処理、浄化、モニタリングのコストを考慮した立法のために非常に重要である。本研究では、飲料水生産を目的としたワロンの原水資源に最も多く含まれる18種類の汚染物質（農薬、パーフルオロ化合物、多環芳香族炭化水素、腐食防止剤、ビスフェノールAなど）について、インビトロでの潜在的な内分泌かく乱作用（アゴニスティックおよびアンタゴニスティックの両方）をプロファイリングし、ヒトの実際の曝露に関連するこれらの混合物についても調査した。すなわち、アリール炭化水素受容体（AhR）を介してダイオキシン類に反応する3つの細胞株（ヒトとラット）と、エストロゲン受容体（ER）、アンドロゲン受容体（AR）、プロゲステロン受容体（PR）、グルココルチコイド受容体（GR）を介してステロイドに反応する4つの細胞株（ヒト）である。18化合物のうち、10化合物は少なくとも1つの受容体で少なくとも1つの反応を起こした。具体的には，クロルピリホス，ビスフェノールA，フルオランテン，フェナントレン，ベンゾ[a]ピレンが複数の受容体に有意な活性を示した。ビスフェノールAはERに作用したが、アンドロゲンやプロゲステロンに対する細胞の反応は消失した。フルオランテンとフェナントレンはヒトのAhRとARの活性化を強く低下させたが、ベンゾ[a]ピレンはAhRとERを強く活性化したが、GRとARを阻害した。ヒト乳癌細胞では、ベンゾ[a]ピレンはAhRを劇的に活性化し、ヒト血中に現実的に存在すると考えられる濃度で、2,3,7,8-テトラクロロジベンゾジオキシン（TCDD）の10倍の反応を誘導した。また、18種類の化合物の混合物は、ERとラットのAhRアゴニズムの両方に作用したが、主にベンゾ[a]ピレンまたはビスフェノールAとの組み合わせによるものであった。

Prioritizing chemicals posing threats to drinking water resources is crucial for legislation considering the cost of water treatment, remediation, and monitoring. We profiled in vitro potential endocrine disrupting activities (both agonistic and antagonistic) of 18 contaminants most prevalent in Walloon raw water resources intended for drinking water production, including several compound groups: pesticides, perfluorinated compounds, polycyclic aromatic hydrocarbons, a corrosion inhibitor, and bisphenol A. Mixtures thereof relevant for human realistic exposure were also investigated. Seven luciferase reporter gene cell lines were used i.e. three (human and rat) responsive to dioxins through the aryl hydrocarbon receptor (AhR) and four (human) responsive to steroids through the estrogen (ER), androgen (AR), progesterone (PR), and glucocorticoid (GR) receptors. Among the 18 compounds, ten caused at least one response in at least one receptor. Specifically, chlorpyrifos, bisphenol A, fluoranthene, phenanthrene, and benzo [a]pyrene displayed significant activities on several receptors. Bisphenol A agonized ER, but abolished the cells' response to androgen and progesterone. While fluoranthene and phenanthrene strongly reduced human AhR and AR transactivation, benzo [a]pyrene strongly activated AhR and ER, but inhibited GR and AR. In human breast cancer cells, benzo [a]pyrene dramatically activated AhR, inducing a 10-fold higher response than 2,3,7,8-tetrachlorodibenzodioxin (TCDD) at concentrations possibly found realistically in human blood. The mixture of the 18 compounds exerted both ER and rat AhR agonism, with the main contribution being from benzo [a]pyrene or its combination with bisphenol A. Moreover, the mixture significantly inhibited TCDD-induced CYP1A activity (detected only by EROD assays) in human hepatoma cells.

Copyright © 2020 Elsevier Ltd. All rights reserved.