フェナントレンへの胎内曝露は、F1成体雌マウスにおいて肝性ステアトーシスを誘導する

In utero exposure to phenanthrene induces hepatic steatosis in F1 adult female mice.

• Jiaojiao Guo
• Shenli Zhang
• Lu Fang
• Jie Huang
• Qian Wang
• Chonggang Wang
• Meng Chen

抄録

環境汚染物質は、肝性ステアトーシスの有病率の危険因子であると考えられている。多環芳香族炭化水素（PAH）はユビキタスな物質であり、ヒトへの暴露は避けられない。本研究では、代表的なPAHとしてフェナントレン（Phe）を用い、PAHへの胎内曝露が肝脂質代謝に及ぼす影響とその毒性機構を検討した。妊娠マウス（C57BL/6J）にPhe（体重0、60、600、6000μgkg）を3日に1回、計6回経口投与した。125日齢のF1雌マウスでは、肝臓の脂質レベルが有意に上昇していた。肝ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPARβおよびPPARγ）およびレチノイドX受容体（RXR）のタンパク質発現がアップレギュレーションされた。また、ステロール調節因子結合タンパク質であるsrebp1、アセチル-CoAカルボキシラーゼであるaca、脂肪酸合成酵素であるfasn、プロタンパク変換酵素であるpcsk9の転写が上昇し、脂肪分解遺伝子であるlcat（レシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼ）のmRNAレベルが低下していた。これらの結果は、脂質の蓄積に関与している可能性がある。pparγのプロモーターメチル化レベルは減少し、600μgkg群で最も低く、lcatのプロモーターメチル化レベルはすべてのPhe処理で有意に増加した。これらの変化はlcatのmRNAレベルの変化と一致しており、出生前のPhe曝露はエピジェネティックな修飾を介して後世に脂質代謝異常を誘発する可能性があることを示唆している。

Environmental pollutants are thought to be a risk factor for the prevalence of hepatic steatosis. Polycyclic aromatic hydrocarbons (PAHs) are ubiquitous, and human exposure is inevitable. In the present study, phenanthrene (Phe) was used as a representative PAH to investigate the effects of in utero exposure to PAH on hepatic lipid metabolism and the toxicological mechanism involved. Pregnant mice (C57BL/6J) were orally administered Phe (0, 60, 600 and 6000 μg kg body weight) once every 3 days with 6 doses in total. F1 female mice aged 125 days showed significantly elevated hepatic lipid levels in the liver. The protein expression of hepatic peroxisome proliferator-activated receptors (PPARβ and PPARγ) and retinoid X receptors (RXRs) was upregulated; the transcription of genes related to lipogenesis, such as srebp1 (encoding sterol regulatory element binding proteins), acca (acetyl-CoA carboxylase), fasn (fatty acid synthase) and pcsk9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9), showed an upregulation, while the mRNA levels of the lipolysis gene lcat (encoding lecithin cholesterol acyl transferase) were downregulated. These results could be responsible for lipid accumulation. The promoter methylation levels of pparγ were reduced and were the lowest in the 600 μg kg group, and the promoter methylation levels of lcat were significantly increased in all the Phe treatments. These changes were matched with the alterations in their mRNA levels, suggesting that prenatal Phe exposure could induce abnormal lipid metabolism in later life via epigenetic modification.

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