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NPHS1およびTNFSF15における共通のリスクバリアントは、小児ステロイド感受性ネフローゼ症候群と関連している
Common risk variants in NPHS1 and TNFSF15 are associated with childhood steroid-sensitive nephrotic syndrome.
PMID: 32554042 DOI: 10.1016/j.kint.2020.05.029.
抄録
ステロイド感受性ネフローゼ症候群（SSNS）の遺伝学を理解するために、我々は、日本人を祖先とする小児SSNS患者987人と健常対照者3,206人を対象に、ゲノムワイドな関連研究を行った。HLA-DR/DQ領域における既知の関連に加え、NPHS1-KIRREL2（rs56117924、P=4.94E-20、オッズ比（OR）=1.90）およびTNFSF15（rs6478109、P=2.54E-8、OR=0.72）領域における共通のバリアントがゲノムワイドな有意性を示し、韓国人、南アジア人およびアフリカ人集団においても同様の結果が得られた。日本人、韓国人、南アジア人、アフリカ人、ヨーロッパ人、ヒスパニック人、マグレブ人の集団を含む民族横断的なメタアナリシスでは、NPHS1-KIRREL2（P=6.71E-28、OR=1.88）およびTNFSF15（P=5.40E-11、OR=1.33）遺伝子座における亜種の有意な関連が確認された。同一人物の糸球体NPHS1 mRNA発現とNPHS1リスク対立遺伝子を解析すると、リスクハプロタイプに由来する転写産物の発現が有意に低い対立遺伝子特異的な発現が明らかになった（Wilcox検定 p=9.3E-4）。NPHS1 のまれな病原性バリアントはフィンランド型先天性ネフローゼ症候群（CNSF）を引き起こすため、本研究は、同じ遺伝子における対立遺伝子頻度スペクトルに沿った変異が、まれな単発性疾患（CNSF）とより複雑な多遺伝子性疾患（SSNS）の両方を引き起こしたり、寄与したりする可能性があることを示すさらなる証拠を提供している。
To understand the genetics of steroid-sensitive nephrotic syndrome (SSNS), we conducted a genome-wide association study in 987 childhood SSNS patients and 3,206 healthy controls with Japanese ancestry. Beyond known associations in the HLA-DR/DQ region, common variants in NPHS1-KIRREL2 (rs56117924, P=4.94E-20, odds ratio (OR) =1.90) and TNFSF15 (rs6478109, P=2.54E-8, OR=0.72) regions achieved genome-wide significance and were replicated in Korean, South Asian and African populations. Trans-ethnic meta-analyses including Japanese, Korean, South Asian, African, European, Hispanic and Maghrebian populations confirmed the significant associations of variants in NPHS1-KIRREL2 (P=6.71E-28, OR=1.88) and TNFSF15 (P=5.40E-11, OR=1.33) loci. Analysis of the NPHS1 risk alleles with glomerular NPHS1 mRNA expression from the same person revealed allele specific expression with significantly lower expression of the transcript derived from the risk haplotype (Wilcox test p=9.3E-4). Because rare pathogenic variants in NPHS1 cause congenital nephrotic syndrome of the Finnish type (CNSF), the present study provides further evidence that variation along the allele frequency spectrum in the same gene can cause or contribute to both a rare monogenic disease (CNSF) and a more complex, polygenic disease (SSNS).
Copyright © 2020. Published by Elsevier Inc.