HDAC9欠損は、腫瘍微小環境のCD8樹状細胞浸潤を減少させることにより、腫瘍の進行を促進する

HDAC9 deficiency promotes tumor progression by decreasing the CD8 dendritic cell infiltration of the tumor microenvironment.

• Yongling Ning
• Jun Ding
• Xiao Sun
• Yewen Xie
• Mingming Su
• Chenglong Ma
• Jie Pan
• Jie Chen
• Hua Jiang
• Chunjian Qi

抄録

背景:

腫瘍微小環境（ＴＭＥ）には様々な免疫細胞が存在し、これらの免疫細胞は腫瘍の多段階発生の間に重要な役割を果たしている。ヒストン脱アセチル化酵素9（HDAC9）は、免疫環境に応じて、炎症促進作用と抗炎症作用のどちらかの作用を持つことが報告されている。本研究では、腫瘍ストロマ中のHDAC9が炎症および抗腫瘍免疫を制御しているかどうかを検討した。

BACKGROUND: The tumor microenvironment (TME) contains a variety of immune cells, which play critical roles during the multistep development of tumors. Histone deacetylase 9 (HDAC9) has been reported to have either proinflammatory or anti-inflammatory effects, depending on the immune environment. In this study, we investigated whether HDAC9 in the tumor stroma regulated inflammation and antitumor immunity.

方法:

HDAC9に関連した炎症と腫瘍の進行を解析するために、HDAC9ノックアウトマウスを作製した。TMEまたは排液リンパ節の免疫細胞とサイトカインをフローサイトメトリーと定量的逆転写PCRによって定量した。腫瘍浸潤樹状細胞（DC）による抗原提示およびCD8 T細胞プライミングをin vitroおよびin vivoで評価した。デキストラン硫酸ナトリウム誘発性大腸炎マウスモデルを用いて、HDAC9関連炎症を検討した。非小細胞肺癌患者の組織切片を用いて、HDAC9とCD8発現との相関を評価した。

METHODS: knockout mice were generated to analyze the HDAC9-associated inflammation and tumor progression. Immune cells and cytokines in TME or draining lymph nodes were quantified by flow cytometry and quantitative reverse transcription-PCR. The antigen presentation and CD8 T cell priming by tumor-infiltrating dendritic cells (DCs) were evaluated in vitro and in vivo. HDAC9-associated inflammation was investigated in a mouse model with dextran sulfate sodium-induced colitis. Correlation of HDAC9 with CD8 expression was assessed in tissue sections from patients with non-small cell lung cancer.

結果:

HDAC9欠損は、TMEのCD8 DC浸潤を減少させることで腫瘍の進行を促進した。野生型マウスと比較して、マウスの腫瘍浸潤DCは、腫瘍抗原の交差提示とCD8 T細胞の交差プライミングに障害があった。さらに、HDAC9の発現は、ヒト肺癌のストロマサンプルにおけるCD8細胞数と有意に正の相関を示した。

RESULTS: HDAC9 deficiency promoted tumor progression by decreasing the CD8 DC infiltration of the TME. Compared with wild-type mice, the tumor-infiltrating DCs of mice displayed impaired cross-presentation of tumor antigens and cross-priming of CD8 T cells. Moreover, HDAC9 expression was significantly positively correlated with CD8 cell counts in human lung cancer stroma samples.

結論:

HDAC9欠乏症は、TMEのCD8 DC浸潤を減少させることで炎症を減少させ、腫瘍の進行を促進した。腫瘍のストロマにおけるHDAC9の発現は、CD8 T細胞に依存した免疫治療を受けている患者の治療反応を予測するための有望なバイオマーカーとなる可能性がある。

CONCLUSIONS: HDAC9 deficiency decreased inflammation and promoted tumor progression by decreasing CD8 DC infiltration of the TME. HDAC9 expression in the tumor stroma may represent a promising biomarker to predict the therapeutic responses of patients receiving CD8 T cell-dependent immune treatment regimens.

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