結核患者における集中治療薬モニタリング（TDM）を用いたフルオロキノロン曝露の改善のプロスペクティブ評価（PERFECT）：プロスペクティブ多施設コホート研究の研究プロトコール

Prospective evaluation of improving fluoroquinolone exposure using centralised therapeutic drug monitoring (TDM) in patients with tuberculosis (PERFECT): a study protocol of a prospective multicentre cohort study.

• Simone Hj van den Elsen
• Marieke Gg Sturkenboom
• Onno Akkerman
• Linda Barkane
• Judith Bruchfeld
• Geoffrey Eather
• Scott K Heysell
• Henadz Hurevich
• Liga Kuksa
• Heinke Kunst
• Johanna Kuhlin
• Katerina Manika
• Charalampos Moschos
• Stellah G Mpagama
• Marcela Muñoz Torrico
• Alena Skrahina
• Giovanni Sotgiu
• Marina Tadolini
• Simon Tiberi
• Francesca Volpato
• Tjip S van der Werf
• Malcolm R Wilson
• Joaquin Zúñiga
• Daan J Touw
• Giovanni B Migliori
• Jan-Willem Alffenaar

抄録

序論:

世界的な多剤耐性結核（MDR-TB）治療の成功率は依然として最適ではない。活性の高いWHOグループAの薬剤であるモキシフロキサシンとレボフロキサシンは、個人内および個人間で薬物動態にばらつきがあり、これが低い薬物曝露を引き起こす可能性がある。そのため、薬剤耐性の発現を防ぎ、治療を最適化することを目的として、薬剤の投与量を個別化するために、フルオロキノロン系薬剤の治療薬モニタリング（TDM）が推奨されています。しかし，TDMは手間と費用がかかるとされており，MDR-TBにおける臨床的有用性は広く研究されていない。この観察的多施設共同研究では、集中型TDMの実現可能性を判断し、過去の対照群と比較してMDR-TB患者におけるフルオロキノロン系TDMの喀痰転換率への影響を調査することを目的としている。

INTRODUCTION: Global multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB) treatment success rates remain suboptimal. Highly active WHO group A drugs moxifloxacin and levofloxacin show intraindividual and interindividual pharmacokinetic variability which can cause low drug exposure. Therefore, therapeutic drug monitoring (TDM) of fluoroquinolones is recommended to personalise the drug dosage, aiming to prevent the development of drug resistance and optimise treatment. However, TDM is considered laborious and expensive, and the clinical benefit in MDR-TB has not been extensively studied. This observational multicentre study aims to determine the feasibility of centralised TDM and to investigate the impact of fluoroquinolone TDM on sputum conversion rates in patients with MDR-TB compared with historical controls.

方法と分析:

喀痰塗抹で培養陽性の肺MDR-TB患者（18歳以上）を対象とする。限定的なサンプリング戦略（t=0とt=5時間）を用いてTDMを投与された患者は、TDMを投与されていない過去の対照群と1:2の比率でマッチングされる。検体分析と投与量のアドバイスは、集中管理された検査室で行われる。一元化されたTDMは、サンプリング後7日以内に80％以上、14日以内に100％の投与アドバイスが返ってきた場合、実行可能であると考えられる。治療2ヶ月後に喀痰塗抹および培養陰性となった患者数は、プロスペクティブTDM群で決定され、TDMなしの対照群と比較してTDMの影響を決定する。

METHODS AND ANALYSIS: Patients aged 18 years or older with sputum smear and culture-positive pulmonary MDR-TB will be eligible for inclusion. Patients receiving TDM using a limited sampling strategy (t=0 and t=5 hours) will be matched to historical controls without TDM in a 1:2 ratio. Sample analysis and dosing advice will be performed in a centralised laboratory. Centralised TDM will be considered feasible if >80% of the dosing recommendations are returned within 7 days after sampling and 100% within 14 days. The number of patients who are sputum smear and culture-negative after 2 months of treatment will be determined in the prospective TDM group and will be compared with the control group without TDM to determine the impact of TDM.

倫理と発信:

参加した 10 病院の倫理審査委員会により、現地の手続きに従って倫理的クリアランスを取得したか、現在申請中である（オンライン補足ファイル 1）。患者は書面によるインフォームドコンセントを得た上で参加する。本試験の結果は、査読付き学術誌への掲載を目指します。

ETHICS AND DISSEMINATION: Ethical clearance was obtained by the ethical review committees of the 10 participating hospitals according to local procedures or is pending (online supplementary file 1). Patients will be included after obtaining written informed consent. We aim to publish the study results in a peer-reviewed journal.

試験登録番号:

ClinicalTrials.gov Registry（NCT03409315）。

TRIAL REGISTRATION NUMBER: ClinicalTrials.gov Registry (NCT03409315).

© Author(s) (or their employer(s)) 2020. Re-use permitted under CC BY-NC. No commercial re-use. See rights and permissions. Published by BMJ.