日本語AIでPubMedを検索
酪酸ナトリウムは、NRF2安定化を介した活性酸素レベルの調節により、高コレステロール誘発性の神経細胞アミロイド生成を抑制する：NOX2とSOD1の関与
Sodium butyrate inhibits high cholesterol-induced neuronal amyloidogenesis by modulating NRF2 stabilization-mediated ROS levels: involvement of NOX2 and SOD1.
PMID: 32555166 PMCID: PMC7303181. DOI: 10.1038/s41419-020-2663-1.
抄録
現在、神経疾患、特にアルツハイマー病（AD）の治療戦略として、腸-脳軸の研究が進められています。肥満になると、酪酸産生菌を含む腸内微生物叢の異常が起こり、その結果、酪酸産生菌が減少します。酪酸ナトリウム（NaB）はアルツハイマー病の治療薬として期待されていますが、肥満によって誘発されるアルツハイマー病のアミロイド生成にどのようなシグナル伝達経路が影響を与えているのかについては、詳細な研究結果がありませんでした。そこで、我々は、高コレステロール環境下での神経細胞のアミロイド生成に対するNaBの役割を調べた。その結果、肥満マウスの脳内アミロイドβペプチド（Aβ）蓄積量の増加と、肥満によって誘導される腸内微生物叢の異常による酪酸産生菌の減少を検証した。また、SK-N-MC細胞において、NaBがβサイトアミロイド前駆体蛋白質切断酵素1(BACE1)の発現量を減少させ、高コレステロールによって誘導されるAβの蓄積を減少させることを示した。本研究では、NaBがナトリウム共役型モノカルボン酸トランスポーター1(SMCT1)を介して細胞内に吸収され、高コレステロール誘導性のAβ蓄積を抑制することを明らかにした。また、高コレステロール環境下では、NADPHオキシダーゼ2(NOX2)の発現が増加し、活性酸素が過剰に生成されることが確認されました。一方、NaB は NF-κB 活性を低下させることで NOX2 の発現を低下させ、高コレステロールによる Aβ蓄積を抑制しました。高コレステロール環境下ではNaBがp21の発現量を増加させ、p21/NRF2（Nuclear factor erythroid 2-related factor 2）のコロケーションに寄与し、NRF2の安定化につながることを明らかにしました。NRF2の安定化はNF-κBの不活性化を引き起こし、次いでNOX2の抑制とスーパーオキシドジスムターゼ1（SOD1）のアップレギュレーションを引き起こす。このように、高コレステロール環境下でSOD1サイレンシングを行ったNaBは、過剰な活性酸素を除去することができず、最終的にはAβの蓄積をもたらした。以上のことから、高コレステロール環境下の神経細胞において、NaBがNOX2の抑制とSOD1のアップレギュレーションを介して過剰な活性酸素を抑制することが、BACE1依存性アミロイド生成の抑制に重要であることが明らかになった。
The gut-brain axis is currently being studied as a therapeutic strategy for neurological diseases, especially Alzheimer's disease (AD). Obesity results in the gut microbiota dysbiosis, which includes butyrate-producing bacteria are reduced. Although sodium butyrate (NaB) has emerged as the potential therapeutic substance in AD, there is a lack of detailed results into what signaling pathways affect amyloidogenesis in AD induced by obesity. Thus, we investigated the regulatory role of NaB on amyloidogenesis in neuronal cells under high cholesterol. In our results, we verified that increased amyloid β peptide (Aβ) accumulation in the brain of obese mice and a reduction in butyrate-producing bacteria due to the gut microbiota dysbiosis induced by obesity. We showed that NaB decreased the expression levels of beta-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1 (BACE1) and Aβ accumulation induced by high cholesterol in SK-N-MC cells. We demonstrated that NaB was absorbed in cells through sodium-coupled monocarboxylate transporter 1 (SMCT1) and then inhibited high cholesterol-induced Aβ accumulation. Subsequently, we also observed that reactive oxygen species (ROS) were overproduced because of increased NADPH oxidase 2 (NOX2) expression under high cholesterol. Meanwhile, NaB decreased NOX2 levels through a reduction of NF-κB activity, which ultimately inhibited Aβ accumulation caused by high cholesterol. We demonstrated that NaB increased the expression levels of p21 under high cholesterol, contributing to p21/NRF2 (Nuclear factor erythroid 2-related factor 2) colocalization, which leads to NRF2 stabilization. NRF2 stabilization causes NF-κB inactivation, followed by NOX2 suppression and superoxide dismutase 1 (SOD1) upregulation. Thus, NaB with SOD1 silencing under high cholesterol did not eliminate excessive ROS, and eventually resulted in Aβ accumulation. In conclusion, we demonstrated that NaB prevents excessive ROS through NOX2 suppression and SOD1 upregulation by p21/NRF2 pathway, which is critical for inhibiting BACE1-dependent amyloidogenesis in neuronal cells exposed to high cholesterol environment.