遺伝性高コレステロール血症のマウスモデルにおけるコレステロール代謝

Cholesterol metabolism in mice models of genetic hypercholesterolemia.

• Valéria S Nunes
• Patrícia M Cazita
• Sérgio Catanozi
• Edna R Nakandakare
• Eder C R Quintão

抄録

単発性家族性高コレステロール血症は、リポタンパク質を含むアポリポタンパク質Bの細胞内への取り込みが障害されていることが特徴である。しかし、全身のコレステロール代謝に及ぼす影響は不明である。我々は、低密度リポ蛋白質受容体（LDLR-KO）とC57BL/6Jマウスの遺伝的基盤を含むアポリポ蛋白質E（apoE-KO）の野生型マウス（コントロール）とノックアウト（KO）マウスを用いて、コレステロールを含まない食事の下でコレステロール代謝を調べた。コレステロールおよび「非コレステロール」ステロール（コレスタノール、デスモステロール、ラトステロール）を、ガスクロマトグラフィー／質量分析法を用いて、コレステロールおよびその細菌修飾物（中性ステロール）として血漿中、組織中および糞中で測定し、胆汁酸を酵素法で測定した。LDLR-KOマウスは対照群と比較して血漿中および全身のコレステロール濃度が上昇しているが、糞中の総ステロールは修飾されておらず、体内のコレステロール合成が変化せず、体内のコレステロール排泄が障害されていることが明らかになった。ApoE-KOマウスでは、血漿コレステロール、全身コレステロール、コレステロール、コレスタノール、総糞便ステロール、コレスタノールの濃度が最も高く、コレステロール合成率が高いことを示した。それにもかかわらず、両方のKOモデルでは全身ラトステロール（Kandutsch-Russelコレステロール合成経路）が減少しており、これが糞便胆汁酸の減少を説明している可能性が高い。我々は、LDLR-KOマウスとapoE-KOマウスの違いを説明するために、実験マウスモデルでコレステロール代謝の定量的な変化を初めて示しました。これらの知見は、遺伝性のヒト高コレステロール血症におけるコレステロール代謝の解明に貢献します。

Monogenic familial hypercholesterolemia is characterized by impaired cellular uptake of apolipoprotein B containing lipoproteins. However, its consequences on whole-body cholesterol metabolism are unclear. We investigated cholesterol metabolism in wild-type mice (control) and in knockout (KO) mice for the low-density lipoprotein receptor (LDLR-KO) and for apolipoprotein E (apoE-KO) containing the genetic basis of the C57BL/6J mice, under a cholesterol-free diet. Cholesterol and "non-cholesterol" sterols (cholestanol, desmosterol, and lathosterol) were measured in plasma, tissues, as well as in feces as cholesterol and its bacterial modified products (neutral sterols) using gas chromatography/mass spectrometry, and bile acids were measured by an enzymatic method. Compared to controls, LDLR-KO mice have elevated plasma and whole-body cholesterol concentrations, but total fecal sterols are not modified, characterizing unaltered body cholesterol synthesis together with impaired body cholesterol excretion. ApoE-KO mice presented the highest concentrations of plasma cholesterol, whole-body cholesterol, cholestanol, total fecal sterols, and cholestanol, compatible with high cholesterol synthesis rate; the latter seems attributed to elevated body desmosterol (Bloch cholesterol synthesis pathway). Nonetheless, whole-body lathosterol (Kandutsch-Russel cholesterol synthesis pathway) decreased in both KO models, likely explaining the diminished fecal bile acids. We have demonstrated for the first time quantitative changes of cholesterol metabolism in experimental mouse models that explain differences between LDLR-KO and apoE-KO mice. These findings contribute to elucidate the metabolism of cholesterol in human hypercholesterolemia of genetic origin.