アルコール関連肝炎患者における補体の診断と予後の意義

Diagnostic and Prognostic Significance of Complement in Patients with Alcohol-associated Hepatitis.

• Xiude Fan
• Rebecca L McCullough
• Emily Huang
• Annette Bellar
• Adam Kim
• Kyle L Poulsen
• Craig J McClain
• Mack Mitchell
• Arthur J McCullough
• Svetlana Radaeva
• Bruce Barton
• Gyongyi Szabo
• Srinivasan Dasarathy
• Daniel M Rotroff
• Laura E Nagy

抄録

アルコール関連急性肝炎（AH）の有効な治療法がなく、死亡率が高いことを考えると、効果的な疾患管理のために合理的に設計されたバイオマーカーを開発することが重要である。自然免疫系の重要な構成要素である補体は、肝障害につながる制御不能な炎症反応に寄与するだけでなく、肝の再生にも関与している。ここでは、補体タンパク質と活性化産物のパネルが肝障害の重症度のバイオマーカーとなり、90日後の死亡率を予測するのに役立つかどうかを調べた。

BACKGROUND & AIMS: Given the lack of effective therapies and high mortality in acute alcohol-associated hepatitis (AH), it is important to develop rationally-designed biomarkers for effective disease management. Complement, a critical component of the innate immune system, contributes to uncontrolled inflammatory responses leading to liver injury, but is also involved in hepatic regeneration. Here we investigated if a panel of complement proteins and activation products would provide useful biomarkers for severity of AH and aid in predicting 90 days mortality.

4 つの医療センターから募集した中等症および重症の AH 患者 254 名と健常者 31 名から診断時に採取した血漿サンプルを用いて、ELISA および Luminex アレイを用いて補体タンパク質を定量しました。その結果、AH 患者では健常者と比較して、補体因子 C2、C4b、C4d、補体因子 I (CFI)、C5 を含む古典的な経路とレクチン経路の構成要素が減少していました。一方、補体因子Ba（CFBa）や補体因子D（CFD）を含む代替経路の成分は増加していました。補体活性化のマーカーも異なることが明らかになり、AHではC5aが増加し、可溶性末端補体複合体（sC5b9）が減少していました。マンノース結合レクチン（MBL）、C4b、CFI、C5、sC5b9は、末期肝疾患モデル（MELD）スコアと負の相関があり、CFBaとCFDは重症度と正の相関がありました。CFIとsC5b9の低値はAHにおける90日死亡率の増加と関連していた。

APPROACH & RESULTS: Plasma samples collected at time of diagnosis from 254 patients with moderate and severe AH recruited from four medical centers and 31 healthy individuals were used to quantify complement proteins by ELISA and Luminex arrays. Components of the classical and lectin pathways, including complement factors C2, C4b and C4d, as well as complement factor I (CFI) and C5, were reduced in AH patients compared to healthy individuals. In contrast, components of the alternative pathway, including complement factor Ba (CFBa) and factor D (CFD), were increased. Markers of complement activation were also differentially evident, with C5a increased and the soluble terminal complement complex (sC5b9) decreased in AH. Mannose binding lectin (MBL), C4b, CFI, C5 and sC5b9 were negatively correlated with model for end-stage liver disease (MELD) score, while CFBa and CFD were positively associated with disease severity. Lower CFI and sC5b9 were associated with increased 90-day mortality in AH.

結論:

これらのデータを総合すると、AHは補体の大きな破綻と関連していることが示唆されます。補体、特に CFI と sC5b9 を他の検査指標と一緒に含めることで、AH 患者の重症度と死亡リスクの診断と予後の指標を改善できる可能性があります。

CONCLUSIONS: Taken together, these data indicate that AH is associated with a profound disruption of complement. Inclusion of complement, especially CFI and sC5b9, along with other laboratory indicators, could improve diagnostic and prognostic indications of disease severity and risk of mortality for AH patients.

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