ラット脳卒中モデルにおける機械的血栓摘出術による直接的な動脈損傷と神経血管単位の破壊

Direct arterial damage and neurovascular unit disruption by mechanical thrombectomy in a rat stroke model.

• Ryo Sasaki
• Toru Yamashita
• Koh Tadokoro
• Namiko Matsumoto
• Emi Nomura
• Yoshio Omote
• Mami Takemoto
• Nozomi Hishikawa
• Yasuyuki Ohta
• Koji Abe

抄録

機械的血栓摘出術（MT）は，出血性合併症を引き起こす可能性のある急性虚血性脳卒中の標準的な治療法である．我々は，急性虚血性脳卒中に対する組織型プラスミノーゲンアクチベーター（tPA）注射と機械的血栓切除術による動脈損傷および神経血管ユニット（NVU）障害の病態を評価することを目的とした．雄性SHR/Izmラットに一過性の中大脳動脈閉塞を2時間誘導し、その後、tPA（3mg/kg）の有無にかかわらず再灌流を行い、MTを1回または3回（MT1またはMT3）模倣した"ラフ縫合"挿入を行った。対照群と比較して、tPA+MT3群では、IgGの漏出を伴う脳梗塞・出血の増加が認められた。また、MT3群とtPA+MT3群では中膜に達する構造的損傷が認められた。tPA+MT3群では、マトリックスメタロプロテアーゼ-9（MMP-9）と血管内皮増殖因子（VEGF）の発現が増加し、MMP9陽性細胞の中には好中球マーカーであるミエロペルオキシダーゼを発現するものもあった。さらに、tPA+MT1群とtPA+MT3群では、アストロサイトフットプロセスからの基底ラミナ剥離が観察された。これらの結果から，MTは，特にtPAとの併用により，VEGFやMMP9のアップレギュレーションに加えて，直接的な動脈障害を引き起こし，急性虚血性脳卒中におけるNVUの破綻や出血性合併症を引き起こすことが示唆された。

Mechanical thrombectomy (MT) is a standard treatment for acute ischemic stroke that could cause hemorrhagic complications. We aimed to evaluate the pathology of MT-induced arterial damage and neurovascular unit (NVU) disruption in relation to tissue-type plasminogen activator (tPA) injection for acute ischemic stroke. We induced transient middle cerebral artery occlusion in male SHR/Izm rats for 2 hr. This was followed by reperfusion with/without tPA (3 mg/kg) and "rough suture" insertion that mimicked MT once or thrice (MT1 or MT3). Compared with the control group, the tPA + MT3 group presented with an increase in the cerebral infarct and hemorrhage with severer IgG leakage. Moreover, structural damage reaching the tunica media was detected in the MT3 and tPA + MT3 groups. The tPA + MT3 group presented with increased matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) and vascular endothelial growth factor (VEGF) expression with some MMP9-positive cells expressing a neutrophil marker myeloperoxidase. Furthermore, basal lamina detachment from astrocyte foot processes was observed in the tPA + MT1 and tPA + MT3 groups. These findings suggest that MT causes direct arterial damage, as well as VEGF and MMP9 upregulation, which results in NVU disruption and hemorrhagic complications in acute ischemic stroke, especially when combined with tPA.

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