ナイアシンアミドの最適化された低pH製剤は、ヒト表皮ケラチノサイトにおけるオートファジーマーカーATG5遺伝子の発現とタンパク質レベルの誘導を増強する

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J Eur Acad Dermatol Venereol.2020 Jun;34 Suppl 3:3-11. doi: 10.1111/jdv.16582.

ナイアシンアミドの最適化された低pH製剤は、ヒト表皮ケラチノサイトにおけるオートファジーマーカーATG5遺伝子の発現とタンパク質レベルの誘導を増強する

Optimized low pH formulation of niacinamide enhances induction of autophagy marker ATG5 gene expression and protein levels in human epidermal keratinocytes.

J E Oblong
Y M DeAngelis
B B Jarrold
J C Bierman
H A Rovito
L Vires
B Fang
T Laughlin
W Zhao
S M Hartman
R Kainkaryam
R Adams
J D Sherrill
T Hakozaki

PMID: 32557806 DOI: 10.1111/jdv.16582.

抄録

背景:

皮膚細胞内の高分子は、環境ストレス因子にさらされると損傷を受け、細胞機能および恒常性の乱れにつながる。表皮のターンオーバーはこの損傷の一部を除去することができますが、オートファジーはこれらの欠陥成分を迅速に除去することができます。ナイアシンアミド（Nam）はオートファジーを誘発することが知られており、この反応を最大化するように製剤を最適化することで、ストレスを受けた皮膚のホメオスタシスを改善できる可能性があります。

BACKGROUND: Macromolecules in skin cells are damaged when exposed to environmental stressors, leading to disrupted cellular function and homeostasis. While epidermal turnover can eliminate some of this damage, autophagy can rapidly remove these defective components. Niacinamide (Nam) is known to induce autophagy and optimizing formulations to maximize this response could provide improved homeostasis in stressed skin.

目的:

(i) Namがヒトのケラチノサイトにおいてオートファジーマーカーであるオートファジー関連5（ATG5）を誘導できるかどうか、(ii)低pHに最適化されたNam製剤が3D皮膚モデルにおいて反応を高めることができるかどうかを明らかにする。

OBJECTIVE: To determine (i) whether Nam can induce autophagy related 5 (ATG5), an autophagy marker, in human keratinocytes and (ii) whether optimized low pH Nam formulations can enhance the response in 3D skin models.

方法:

Namで処理したヒトケラチノサイトを、オートファゴソーム蓄積およびATG5の誘導について、遺伝子発現、免疫ブロッティングおよび免疫蛍光顕微鏡によって評価した。3D皮膚等価物を、pH5.8および3.8でNam製剤で局所的に処理した。ATG5の遺伝子発現プロファイリングおよび免疫ブロット解析を行った。

METHODS: Human keratinocytes treated with Nam were evaluated for autophagosome accumulation and induction of ATG5 by gene expression, immunoblotting and immune-fluorescence microscopy. 3D skin equivalents were topically treated with Nam formulations at pH 5.8 and 3.8. Gene expression profiling and immunoblot analysis of ATG5 were performed.

結果:

ケラチノサイトをNamで処理すると、48時間後に最大のシグナルを持つオートファゴソームが蓄積された。ATG5の遺伝子発現はNamによって誘導され、ATG5を染色したイムノブロットは6時間後に有意な増加を示した。NamをpH3.8で処理した3D表皮皮膚等価物の遺伝子発現プロファイリングは、ATG5を含むオートファジー関連遺伝子の誘導がpH5.8の処方と比較してより強いことを示した。オートファジーに関する遺伝子オントロジー用語のエンリッチメントは、pH3.8でNam式との関連性の増加を示した。

RESULTS: Nam treatment of keratinocytes led to an accumulation of autophagosomes with a maximal signal at 48 h. Gene expression of ATG5 was induced by Nam, and immunoblots stained for ATG5 showed a significant increase after 6 h of treatment. Gene expression profiling of 3D epidermal skin equivalents treated with Nam at pH 3.8 showed stronger induction of autophagy-related genes, including ATG5, compared with pH 5.8 formulas. Enrichment for gene ontology terms on autophagy showed an increased linkage with Nam formulas at pH 3.8.

結論:

我々は、Namがケラチノサイトにおけるオートファゴソームの蓄積とATG5レベルを誘導することを発見した。また、pH3.8のNam製剤は、pH5.8のNam製剤と比較して、3D皮膚モデルのATG5レベルをさらに上昇させることも発見しました。これらのデータは、Namがケラチノサイトのオートファジーを誘導し、pH3.8の製剤がその効果を高めることを支持するものである。我々は、pH3.8で最適化された製剤がオートファジー誘導を介して皮膚の老化外観を改善することができるという仮説を立てた。

CONCLUSIONS: We found that Nam induces autophagosome accumulation and ATG5 levels in keratinocytes. We also discovered that a Nam formulation at pH 3.8 can further increase levels of ATG5 in 3D skin models when compared to Nam at pH 5.8. These data support that Nam can induce autophagy in keratinocytes and formulations at pH 3.8 can enhance the impact. We hypothesize that optimized formulations at pH 3.8 can improve skin ageing appearance via autophagy induction.