薬剤耐性EML4-ALK再配列肺癌の転写抑制に対する脆弱性

Vulnerability of drug-resistant EML4-ALK rearranged lung cancer to transcriptional inhibition.

• Athanasios R Paliouras
• Marta Buzzetti
• Lei Shi
• Ian J Donaldson
• Peter Magee
• Sudhakar Sahoo
• Hui-Sun Leong
• Matteo Fassan
• Matthew Carter
• Gianpiero Di Leva
• Matthew G Krebs
• Fiona Blackhall
• Christine M Lovly
• Michela Garofalo

抄録

肺腺癌のサブセットは、EML4-ALK 転座によって駆動される。臨床での ALK 阻害薬は初期応答に優れているにもかかわらず、オンターゲット変異またはパラレルパスウェイの変化に起因するこれらの阻害薬に対する後天的な耐性は、主要な臨床上の課題である。これらの抵抗性のメカニズムを探った結果、クリゾチニブ、セリチニブ、またはアレクチニブに対する親性または抵抗性のEML4-ALK細胞は、THZ1を用いたCDK7/12およびアルボシジブまたはディナシクリブを用いたCDK9の阻害に対して非常に敏感であることがわかった。これらの化合物は、抗アポトーシス遺伝子の転写阻害およびダウンレギュレーションを介してアポトーシスを強力に誘導する。重要なことは、アルボシジブは異種移植マウスモデルにおいて腫瘍の進行を抑制したことである。要約すると、本研究は転写中毒仮説を利用して、第一世代、第二世代、第三世代のALK阻害薬に対して後天的に抵抗性を示す患者のサブセットに対する新しい治療戦略を提案するものである。

A subset of lung adenocarcinomas is driven by the EML4-ALK translocation. Even though ALK inhibitors in the clinic lead to excellent initial responses, acquired resistance to these inhibitors due to on-target mutations or parallel pathway alterations is a major clinical challenge. Exploring these mechanisms of resistance, we found that EML4-ALK cells parental or resistant to crizotinib, ceritinib or alectinib are remarkably sensitive to inhibition of CDK7/12 with THZ1 and CDK9 with alvocidib or dinaciclib. These compounds robustly induce apoptosis through transcriptional inhibition and downregulation of anti-apoptotic genes. Importantly, alvocidib reduced tumour progression in xenograft mouse models. In summary, our study takes advantage of the transcriptional addiction hypothesis to propose a new treatment strategy for a subset of patients with acquired resistance to first-, second- and third-generation ALK inhibitors.

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