スタチンとエゼチミブの新たな薬理学的標的の可能性

New possible pharmacological targets for statins and ezetimibe.

• Mateusz Niedzielski
• Marlena Broncel
• Paulina Gorzelak-Pabiś
• Ewelina Woźniak

抄録

スタチン治療は脂質異常症治療のゴールドスタンダードである。これらの薬剤の作用機序を理解することは，動脈硬化性病変を有する患者における薬物療法の新たな治療目標を定義する機会を提供する。本レビューでは、Krüppel-like Factor 2（KLF-2）、Cystathionine γ lyase（CSE）、eNOS活性と合成を調節するmicroRNA、核内PXR受容体、Inflammasome NLRP3活性を調節するEB転写因子など、これまで知られていなかったスタチン類の治療標的の存在が示されている。WNTシグナル伝達経路を阻害するDickkopf関連タンパク質1（DKK-1）；細胞周期を制御する血管平滑筋細胞（VSMCs）におけるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR-γ）、および糖尿病性血管障害時にVSMCsにおける有害な高度糖化最終生成物（AGE）のレベルを低下させるERK5-Nrf2経路。重要なことに、我々のレビューには多くの有望な発見が含まれており、特にマイクロRNAベースの治療法など、eNOSの構造、合成および活性に対するmiR-221、miR-222およびmiR-27bの効果に関連したものは、将来の標的治療に有望なものである。スタチン系薬剤の多幸性効果を確認する実験が数多く行われているのに対し、エゼチミブの多幸性効果については、基本的な腸内コレステロール吸収抑制効果を超えたエビデンスがまだ十分に得られていないのが現状です。しかし、最近の研究では、この効果はマクロファージの遊走抑制、VCAM-1の発現低下、活性酸素の減少に限定されていることが示されている。動脈硬化性病変に対する薬物療法の新たな治療目標を定め、脂質異常症とそれに伴う心血管合併症を効果的に治療するためには、これらの薬剤の作用機序と動脈硬化そのものを十分に理解することが必要である。

Statin therapy is the gold standard in the treatment of dyslipidemia. Understanding the mechanisms of action of these drugs provides an opportunity to define new therapeutic goals for pharmacotherapy in patients with atherosclerotic lesions. The present review indicates the existence of previously unknown therapeutic targets for statins, such as Krüppel-like Factor 2 (KLF-2), Cystathionine γ lyase (CSE) and the microRNA regulating eNOS activity and synthesis; nuclear PXR receptor and EB transcription factor regulating Inflammasome NLRP3 activity; the Dickkopf-related protein 1 (DKK-1), which inhibits the WNT signalling pathway; the peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR-γ) in vascular smooth muscle cells (VSMCs), which regulates the cell cycle, and the ERK5-Nrf2 pathway, which reduces the level of harmful advanced glycation end-products (AGE) in VSMCs during diabetic vasculopathy. Importantly, our review includes a number of promising discoveries, specifically those related to the effects of miR-221, miR-222 and miR-27b on the structure, synthesis and activity of eNOS, such as microRNA-based therapies, which offer promise in future targeted therapies. In contrast to numerous experiments confirming the pleiotropic effect of statins, there is still insufficient evidence on the pleiotropic effect of ezetimibe, which goes beyond its basic inhibitory effect on intestinal cholesterol absorption. However, recent studies indicate that this effect is limited to inhibiting macrophage migration, decreasing VCAM-1 expression and reducing the levels of reactive oxygen species. Defining new therapeutic goals for pharmacotherapy in patients with atherosclerotic lesions and ensuring effective treatment of dyslipidemia and its associated cardiovascular complications requires a thorough understanding of both the mechanisms of action of these drugs and of atherosclerosis itself.

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