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AGILE-ACCORD.COVID-19の治療に対する複数の候補薬の最適投与量、安全性、および有効性を決定するための無作為化、多施設、シームレス、適応性のある第I/II相プラットフォーム試験。無作為化プラットフォーム試験の試験プロトコールの構造化された要約
AGILE-ACCORD: A Randomized, Multicentre, Seamless, Adaptive Phase I/II Platform Study to Determine the Optimal Dose, Safety and Efficacy of Multiple Candidate Agents for the Treatment of COVID-19: A structured summary of a study protocol for a randomised platform trial.
PMID: 32560744 PMCID: PMC7303573. DOI: 10.1186/s13063-020-04473-1.
抄録
目的:
OBJECTIVES: Phase I - To determine the optimal dose of each candidate (or combination of candidates) entered into the platform. Phase II - To determine the efficacy and safety of each candidate entered into the platform, compared to the current Standard of Care (SoC), and recommend whether it should be evaluated further in a later phase II & III platforms.
試験デザイン:
AGILE-ACCORDは、ベイズ法による多施設、多群、多用量、多段階の非盲検、適応性、シームレスな第I/II相無作為化プラット フォーム試験であり、COVID-19の治療における複数の候補薬剤の最適な投与量、活性、安全性を決定するためのものです。マスタープロトコールとして設計されており、各候補薬はそれぞれのサブプロトコール（Candidate Specific Trial（CST）プロトコール）で評価され、候補薬とSoCの間で無作為化され、2:1の割合で候補薬に有利な配分がなされる（注：最初の候補薬は規制当局の承認を経ており、2020年初夏に募集が開始される予定である）。各用量は、6人の患者のコホートで順次安全性を評価する。第II相用量が確認された後は、より大きなコホートにシームレスに拡大して有効性を評価します。
TRIAL DESIGN: AGILE-ACCORD is a Bayesian multicentre, multi-arm, multi-dose, multi-stage open-label, adaptive, seamless phase I/II randomised platform trial to determine the optimal dose, activity and safety of multiple candidate agents for the treatment of COVID-19. Designed as a master protocol with each candidate being evaluated within its own sub-protocol (Candidate Specific Trial (CST) protocol), randomising between candidate and SoC with 2:1 allocation in favour of the candidate (N.B the first candidate has gone through regulatory approval and is expected to open to recruitment early summer 2020). Each dose will be assessed for safety sequentially in cohorts of 6 patients. Once a phase II dose has been identified we will assess efficacy by seamlessly expanding into a larger cohort.
参加者:
患者集団はCSTによって異なりますが、主な適格基準は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）に感染している実験室確認済みの成人患者（18歳以上）です。以下のように定義された重症および軽度の患者を対象とする。グループ A（重症）-WHO の COVID-19 感染症の臨床特性に関するワーキンググループでグレード 4（入院、マスクまたは鼻腔プロングによる酸素投与）、グレード 5（入院、非侵襲的人工呼吸または高流量酸素投与）、グレード 6（入院、挿管および機械的人工呼吸）、またはグレード 7（入院、人工呼吸および追加臓器支持）の 9 段階の順序スケールを有する患者、グループ B（中等症）-救急患者または入院患者で末梢毛細血管酸素飽和度（SpO）が 94%を超える RA。CSTが地域社会で実施される場合、CSTプロトコールでは、SARS-CoV-2感染が疑われる患者も対象となるかどうかを明らかにする。参加者はイングランド、北アイルランド、ウェールズ、スコットランドから募集する。
PARTICIPANTS: Patient populations can vary between CSTs, but the main eligibility criteria include adult patients (≥18 years) who have laboratory-confirmed infection with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2). We will include both severe and mild-moderate patients defined as follows: Group A (severe disease) - patients with WHO Working Group on the Clinical Characteristics of COVID-19 infection 9-point ordinal scale of Grades 4 (hospitalised, oxygen by mask or nasal prongs), 5 (hospitalised, non-invasive ventilation or high flow oxygen), 6 (hospitalised, intubation and mechanical ventilation) or 7 (hospitalised, ventilation and additional organ support); Group B (mild-moderate disease) - ambulant or hospitalised patients with peripheral capillary oxygen saturation (SpO) >94% RA. If any CSTs are included in the community setting, the CST protocol will clarify whether patients with suspected SARS-CoV-2 infection are also eligible. Participants will be recruited from England, North Ireland, Wales and Scotland.
インターベンションと比較器:
コンパレータは、一部のCSTにプラセボを加えた現行のスタンダードオブケア（SoC）です。制御不能なサイトカインの放出を抑制する、ウイルスの複製を抑制する、その他の抗ウイルス治療戦略の候補は、AGILE-ACCORDに組み入れるための様々な段階で開発されています。その他のCSTは、時間の経過とともに追加されていく予定です。AGILE-ACCORDマスタープロトコールに含めることができるCSTの数に制限はなく、各CSTの募集が開始された時点で本誌にアップロードしていきます。
INTERVENTION AND COMPARATOR: Comparator is the current standard of care (SoC), in some CSTs plus placebo. Candidates that prevent uncontrolled cytokine release, prevention of viral replication, and other anti-viral treatment strategies are at various stages of development for inclusion into AGILE-ACCORD. Other CSTs will be added over time. There is not a set limit on the number of CSTs we can include within the AGILE-ACCORD Master protocol and we will upload each CST into this publication as each opens to recruitment.
主要評価項目:
フェーズI。有害事象に関する共通用語基準（Common Terminology Criteria for Adverse Events v5 Grade ≥3）を用いた用量制限毒性。第Ⅱ相：候補品の作用機序と患者集団に応じてCSTベースで合意。ただし、WHOの9点カテゴリー序列尺度で2点以上の臨床的改善までの時間（無作為化から29日以内に測定）、疾患の進行（酸素飽和度（SaO92％未満）または入院・死亡）、時間加重ウイルス負荷の変化（無作為化から29日以内に測定）を含む可能性がある。
MAIN OUTCOMES: Phase I: Dose limiting toxicities using Common Terminology Criteria for Adverse Events v5 Grade ≥3 adverse events. Phase II: Agreed on a CST basis depending on mechanism of action of the candidate and patient population. But may include; time to clinical improvement of at least 2 points on the WHO 9-point category ordinal scale [measured up to 29 days from randomisation], progression of disease (oxygen saturation (SaO <92%) or hospitalization or death, or change in time-weighted viral load [measured up to 29 days from randomisation].
ランダム化:
CSTによって異なるが、初期の安全性データを最大化するために、デフォルトでは候補者に有利な2:1の配分となっている。
RANDOMISATION: Varies with CST, but default is 2:1 allocation in favour of the candidate to maximise early safety data.
ブラインド(仮面):
安全性試験ではオープンラベルであるが、有効性試験ではプラセボやSoCを含むCSTもあるが、安全性試験ではオープンラベルである。
BLINDING (MASKING): For the safety phase open-label although for some CSTs may include placebo or SoC for the efficacy phase.
無作為化される患者数（サンプルサイズ:
CST によって異なる。しかし、シミュレーションによると、ある治療法の投与量での候補の無益性や有望性を判断するためには（有効性評価のみの場合）16名程度の参加者が必要であり、治療法の評価に貢献する最大参加者数を40名に制限する場合には、投与量の特定と有効性評価の両方で32～40名の参加者が必要であることが示されている。
NUMBERS TO BE RANDOMISED (SAMPLE SIZE): Varies between CSTs. However simulations have shown that around 16 participants are necessary to determine futility or promise of a candidate at a given dose (in efficacy evaluation alone) and between 32 and 40 participants are required across the dose-finding and efficacy evaluation when capping the maximum number of participants contributing to the evaluation of a treatment at 40.
裁判状況:
マスタープロトコールのバージョン番号は v5 2020年5月7日、試験は完全な規制当局の承認を得てセットアップ中で、メディデータのRave EDC [電子データ収集]、無作為化のためのRTSM、Rave Patient Cloudを介したiPad上での患者のeConsentなど、複数のデジタル技術ソリューションを利用しています。募集時期はCSTによって異なりますが、執筆時点ではまだ募集を開始しているCSTはありません。
TRIAL STATUS: Master protocol version number v5 07 May 2020, trial is in setup with full regulatory approval and utilises several digital technology solutions, including Medidata's Rave EDC [electronic data capture], RTSM for randomisation and patient eConsent on iPads via Rave Patient Cloud. The recruitment dates will vary between CSTs but at the time of writing no CSTs are yet open for recruitment.
トライアル登録:
EudraCT 2020-001860-27 2020年3月14日 FULL PROTOCOL: 完全プロトコールは追加ファイルとして添付されており、本試験のウェブサイトからアクセス可能です（追加ファイル1）。本資料の配布を迅速に行うため、おなじみのフォーマットは削除し、本レターは本プロトコールの主要な要素を要約したものです。
TRIAL REGISTRATION: EudraCT 2020-001860-27 14 March 2020 FULL PROTOCOL: The full protocol is attached as an additional file, accessible from the Trials website (Additional file 1). In the interest in expediting dissemination of this material, the familiar formatting has been eliminated; this Letter serves as a summary of the key elements of the full protocol.