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編集者への手紙：重症のCOVID-19患者を治療するためのデキサメタゾン、静脈内免疫グロブリン、インターフェロン-βを含むさまざまな併用レジメン投与法の有効性：無作為化比較試験の研究プロトコルの構造化された要約。
Letter to the editor: efficacy of different methods of combination regimen administrations including dexamethasone, intravenous immunoglobulin, and interferon-beta to treat critically ill COVID-19 patients: a structured summary of a study protocol for a randomized controlled trial.
PMID: 32560745 PMCID: PMC7303932. DOI: 10.1186/s13063-020-04499-5.
抄録
目的:
重症患者に対するコロナウイルス疾患2019（COVID-19）の管理に関する情報はほとんどない。これらの患者のほとんどは、過剰な炎症反応とそれに伴うサイトカインの嵐のために急性呼吸窮迫症候群（ARDS）を発症する。コルチコステロイドを含む抗炎症薬は、このサイトカインストームおよび肺障害の影響を効果的に軽減するために使用することができる。しかし、コルチコステロイドには副作用があるため、免疫グロブリン（IV-IG）とインターフェロン-βの同時投与は、コルチコステロイドを用いた治療管理に役立つ。そこで、デキサメタゾンをIV-IGとインターフェロン-βを併用して早期に投与することで、重症患者COVID-19のサイトカインストームの影響を軽減できるという仮説を検証するための試験を設計しました。
OBJECTIVES: There is little information about Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) management for critically ill patients. Most of these patients develop acute respiratory distress syndrome (ARDS) due to excessive inflammatory response and the ensuing cytokine storm. Anti-inflammatory drugs including corticosteroids can be used to effectively reduce the effect of this cytokine storm and lung damage. However, corticosteroids can have side effects, so simultaneous administration of immunoglobulin (IV-IG) and interferon-beta can help manage treatment using corticosteroids. Therefore, we designed a trial to test our hypothesis that early administration of dexamethasone in combination with IV-IG and interferon-beta can reduce the effect of the cytokine storm in critically ill patients COVID-19.
トライアルデザイン:
3つの並行アーム（1:1:1:1の比率）を有する第2相多施設無作為化比較試験（RCT）。
TRIAL DESIGN: A phase two multi-center randomized controlled trial (RCT) with three parallel arms (1:1:1 ratio).
参加者:
RT-PCR検査が陽性で、血中酸素飽和度（SpO）が90％未満で呼吸数が24/分以上の重症COVID-19患者、またはCT（コンピュータ断層撮影）スキャンで見たときに肺に50％以上の病変がある患者を入院対象とする。患者の年齢層は18～70歳とする。
PARTICIPANTS: They will be hospitalized patients with severe COVID-19 who have positive RT-PCR test and have blood oxygen saturation levels (SpO) less than 90% and respiratory rate higher than 24 per minute or have involvement of more than 50% of their lung when viewed using computed tomography (CT)-scan. The age range of patients will be 18-70 years old.
除外基準:
気管挿管の必要性、デキサメタゾン、IV-IG、インターフェロン-βなどの試験薬に対するアレルギー、不耐性、禁忌、妊娠、授乳中、HIV陽性または活動性のあるB型・C型肝炎が知られている場合。
EXCLUSION CRITERIA: the need for intubation; allergy, intolerance, or contraindication to any study drug including dexamethasone, IV-IG, and interferon-beta; pregnancy or lactation; known HIV positive or active hepatitis B or C. The study will be conducted in several hospitals of the Golestan province, Iran.
インターベンションと比較対象:
研究対象者は3つの治療群に無作為に割り付けられる：2つの実験群（2つの群：介入1と介入2）と1つの対照群（頻度一致法を用いて年齢と性別を一致させる）。対照群の各適格患者は、WHOガイドラインおよびイラン保健医療教育省（MOHME）に基づくCOVID-19の標準治療を受ける。介入群1の各患者は、最初の24時間の入院時にCOVID-19とデキサメタゾンの標準治療を受ける。介入は、SpOレベルに基づいてデキサメタゾンを投与することから始まる。24時間経過してもSpOのレベルが改善しない場合は、デキサメタゾンの投与とともにIV-IG（400mg/kgを1日1回5日間投与）とインターフェロン-β（7回隔日投与）を処方する。介入群2では、入院後24時間以内にデキサメタゾンの投与を開始し、48～72時間継続した後、SpO値をチェックする。その後、その後、SpO値が改善しない場合は、IV-IGとインターフェロン-βをグループ1と同じ投与量として処方し、SpO値のパーセンテージが85以上90/80以下、85/75以上80/75以下の場合は、それぞれ12時間ごとに4mg/8時間ごとに4mg/8時間ごとに8mg/12時間ごとに8mg/8時間ごとに8mg/12時間ごとに8mg/12時間ごとに8mgを投与する。WHOの勧告に従い、すべての参加者は、完全なモニタリングを行いながら、利用可能な最善の支持療法を受けることになる。
INTERVENTION AND COMPARATOR: The study subjects will be randomly allocated to three treatment arms: two experimental groups (two arms: Intervention 1 and Intervention 2) and one Control Group, which will be matched for age and sex using frequency matching method. Each eligible patient in the control arm will receive the standard treatment for COVID-19 based on WHO guidelines and the Ministry of the Health and Medical Education (MOHME) of Iran. Each patient in the Intervention Group 1 will receive the standard treatment for COVID-19 and dexamethasone, at the first 24 hours' time of admission. The intervention begins with the administration of dexamethasone based on the SpO levels. If the level of SpO does not improve after 24 hours, IV-IG (400 mg/kg once daily for 5 days) and interferon-beta (7 doses every other day) will be prescribed along with dexamethasone administration. In Intervention Group 2, the administration of dexamethasone will be started within the first 24 hours' time of admission and will be continued for 48-72 hours and then the SpO level will be checked. Then, if the level of SpO has not improved after that time, IV-IG and interferon-beta will be prescribed as the same dosage as Group 1. If the percentages of the SpO level are between 85 and 90/ 80 and 85/ 75 and 80/ less than 75, the dosages will be 4 mg every 12 hours/ 4 mg every 8 hours/ 8 mg every 12 hours/ 8 mg every 8 hours, respectively. According to the WHO recommendation, all participants will have the best available supportive care with full monitoring.
主な成果:
一次：各症例で90％以上に達するまでのSpOレベルの上昇をオキシメーターで評価する。二次：入院期間、挿管状況と機械的人工呼吸をしていない患者の割合、入院期間中の死亡率と入院時間から1ヶ月後の死亡率。
MAIN OUTCOMES: Primary: An increase in the SpO level to reach more than 90% in each case, which will be assessed by the oximeter. Secondary: The duration of hospital stays; intubation status and the percentage of patients who are free of mechanical ventilation; the mortality rates during hospitalization and one month after the admission time.
無作為化:
参加者は、コンピュータ乱数発生器を用いて単純無作為化のための乱数表を作成し、1:1:1:1の割り付け比率で対照群または介入群のいずれかに割り付けられる。
RANDOMISATION: Participants will be allocated into either control or intervention groups with a 1:1:1 allocation ratio using a computer random number generator to generate a table of random numbers for simple randomization.
ブラインド(仮面):
プロジェクトの主任研究者(PI)は盲検化されていません。ただし、PIはデータを分析したり、結果を解釈したりすることはありません。盲検化されていない研究者（薬剤師）が、薬剤の瓶をアルミホイルで覆い、患者が盲検化されるようにコード付きの注射器で介入薬と対照薬を用意する。この人が患者と接触することはありません。患者を介護しているスタッフや看護師は、本研究の性質上、各試験群の盲検化は行わない。アウトカム測定を行うスタッフは盲検化される。検査技師も統計チームと同様に盲検化される。これらの統計学者はコード化されたデータにアクセスし、グループX、グループY、グループZとラベル付けされたデータを分析する。
BLINDING (MASKING): The project's principal investigator (PI) is unblinded. However, the PI will not analyse the data and interpret the results. An unblinded researcher (a pharmacist) will cover the drug's bottles with aluminium foil and prepare them interventions and control drugs in a syringe with a code so that patients are blinded. This person will have no patients contact. The staff and nurses, caring for the patients, will be unblinded for each study group due to the nature of this study. The staff that take outcome measurements will be blinded. The laboratory technicians will also be blinded as well as the statistical team. These study statisticians will have access to coded data and will analyse the data labelled as group X, group Y, and group Z.
無作為化される番号（サンプルサイズ:
目標サンプル数は105名の重症COVID-19患者で、各群35名の3つの試験群に無作為に割り付けられます。
NUMBERS TO BE RANDOMISED (SAMPLE SIZE): The target sample size will be 105 critically ill COVID-19 patients, who will be allocated randomly to the three trial arms with 35 patients in each group.
試験実施状況:
募集は継続しています。この試験は2020年4月18日に開始され、2020年6月19日に終了する予定です。この要約では、プロトコルバージョン1;2020年4月2日について説明しています。
TRIAL STATUS: Recruitment is ongoing. The study began on April 18 2020 and will be completed June 19 2020. This summary describes protocol version 1; April 2 2020.
トライアル登録:
https://www.irct.ir/。識別子。IRCT20120225009124N4バージョン1;登録日：2020年4月2日。
TRIAL REGISTRATION: https://www.irct.ir/. Identifier: IRCT20120225009124N4 version 1; Registration date: April 2 2020.
完全プロトコル:
プロトコールの全文は追加ファイルとして添付されており、本試験のウェブサイトからアクセスできます（追加ファイル1）。本資料の普及を促進するために、見慣れた書式は削除されています。プロトコル全体は標準プロトコル項目に従って報告されている。標準プロトコール項目：臨床介入試験のための推奨事項（SPIRIT）ガイドラインに従って報告されている。
FULL PROTOCOL: The full protocol is attached as an additional file, accessible from the Trials website (Additional file 1). In the interest in expediting the dissemination of this material, the familiar formatting has been eliminated; this Letter serves as a summary of the key elements of the full protocol. The full protocol has been reported in accordance with the Standard Protocol Items: Recommendations for Clinical Interventional Trials (SPIRIT) guidelines.