MGMTとP53の状態が異なる神経膠芽腫細胞株に対する中性子照射とテモゾロミドの併用効果を検討した

The combined effect of neutron irradiation and temozolomide on glioblastoma cell lines with different MGMT and P53 status.

• Yuko Kinashi
• Tomoyuki Ikawa
• Sentaro Takahashi

抄録

テモゾロミド（TMZ）は、ホウ素中性子捕捉療法（BNCT）の標的癌でもある神経膠芽腫の化学放射線療法に用いられるDNAアルキル化剤である。神経膠芽腫細胞腫の一部の細胞では、DNA修復酵素であるO-メチルグアニンDNAメチル化酵素（MGMT）や腫瘍抑制因子であるp53が変異していますが、これらの変異が中性子照射に対する感受性に影響を与えるかどうかは不明です。我々は、2つの膠芽腫細胞株を用いて、中性子照射とTMZに対する感受性を調べた。高レベルのMGMT活性を有するp53変異体のT98Gと、p53野生型でMGMT活性が低いA172である。Ｔ９８Ｇ細胞はＡ１７２細胞よりもＴＭＺ処理に耐性があり、ＬＣ５０が１０倍も高かった。A172細胞において、TMZ処理は、ボロン-フェニルアラニン(BPA)の存在下での中性子照射による細胞殺傷効果を変化させなかった。一方、T98G細胞では、BPAが存在すると中性子照射に対する耐性が向上した。これらの結果は、T98G細胞のDNA修復活性は、TMZ処理後にMGMTがアップレギュレーションされることにより高くなっている可能性を示唆している。このように、神経膠芽腫細胞のMGMTとp53の状態の違いは、BNCTとDNAアルキル化剤との併用療法の効果を予測する可能性がある。

Temozolomide (TMZ) is a DNA-alkylating agent used for chemo-radiotherapy of glioblastoma, which is also a target cancer for boron neutron capture therapy (BNCT). Although the DNA-repair enzyme O-methylguanine DNA methyltransferase (MGMT) and the tumor suppressor p53 are mutated in some glioblastoma cells, it remains unknown whether these mutations affect sensitivity to neutron irradiation. We examined sensitivity to neutron irradiation and TMZ in two glioblastoma cell lines: T98G, which is p53-mutant with high levels of MGMT activity; and A172, which is p53-wild-type and has low MGMT activity. T98G cells were more resistant to TMZ treatment than A172 cells, with a 10-fold higher LC50. In A172 cells, TMZ treatment did not change the cell-killing effect of neutron irradiation in the presence of borono-phenylalanine (BPA). By contrast, T98G cells were more resistant to neutron irradiation when BPA was present. These results indicate that DNA repair activity in T98G cells might be higher due to upregulation of MGMT after TMZ treatment. Thus, differences in the MGMT and p53 statuses of glioblastoma cells might predict the effect of combination therapy with BNCT and DNA-alkylating agent.

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