FoxA因子が存在しない場合の肝遺伝子制御ネットワークの崩壊

Collapse of the hepatic gene regulatory network in the absence of FoxA factors.

• Yitzhak Reizel
• Ashleigh Morgan
• Long Gao
• Yemin Lan
• Elisabetta Manduchi
• Eric L Waite
• Amber W Wang
• Andrew Wells
• Klaus H Kaestner

抄録

FoxA転写因子は、その先駆的な活性を介して肝臓の発生に不可欠であり、それは、相互の冗長性を介して個々の肝転写因子の損失に対して徐々に耐性を持つようになると考えられている高度に複雑な制御ネットワークを開始します。この制御ネットワークを維持するためのFoxA因子の無効性を調べるために、我々はマウス成体肝臓のFoxA遺伝子をすべて切断した。驚くべきことに、FoxAの欠損は肝臓の重要な遺伝子の発現を急速かつ大規模に減少させた。これらの遺伝子の活性は、胎児の前肝内胚葉期の低レベルにまで低下し、数日以内に壊死と致死に至りました。メカニズム的には、FoxAタンパク質がエンハンサー活性の維持、クロマチンへのアクセス性、ヌクレオソームの位置、HNF4αの結合に必要であることが明らかになった。このように、FoxA因子は、成人期を通じて肝エンハンサー活性を守り続けていることがわかりました。

The FoxA transcription factors are critical for liver development through their pioneering activity, which initiates a highly complex regulatory network thought to become progressively resistant to the loss of any individual hepatic transcription factor via mutual redundancy. To investigate the dispensability of FoxA factors for maintaining this regulatory network, we ablated all FoxA genes in the adult mouse liver. Remarkably, loss of FoxA caused rapid and massive reduction in the expression of critical liver genes. Activity of these genes was reduced back to the low levels of the fetal prehepatic endoderm stage, leading to necrosis and lethality within days. Mechanistically, we found FoxA proteins to be required for maintaining enhancer activity, chromatin accessibility, nucleosome positioning, and binding of HNF4α. Thus, the FoxA factors act continuously, guarding hepatic enhancer activity throughout adult life.

© 2020 Reizel et al.; Published by Cold Spring Harbor Laboratory Press.