YBX1はp110βを標的とすることでオートファジーを仲介し、NSCLCにおけるシスプラチン感受性を低下させています

YBX1 mediates autophagy by targeting p110β and decreasing the sensitivity to cisplatin in NSCLC.

• Yanwei Cui
• Fengzhou Li
• Qiang Xie
• Shilei Zhao
• Tao Guo
• Ping Guo
• Sheng Hu
• Jiaojiao Hao
• Chunfang Tian
• Wendan Yu
• Zhuoshi Li
• Lei Fang
• Lei Zhao
• Manyu Chen
• Taihua Wu
• Chundong Gu

抄録

Y-box binding protein 1（YBX1）は、複数のタイプの腫瘍の発生に関与している。しかし、非小細胞肺癌（NSCLC）におけるYBX1とオートファジーとの関係は不明なままである。本研究では、NSCLCにおけるYBX1とオートファジーのマーカー（LC3I/II）の発現と臨床的意義を解析し、NSCLCにおけるシスプラチンに対する感受性の調節における役割を検討した。NSCLC患者のレトロスペクティブ解析の結果、YBX1はオートファジーと正の相関があることが示された。また、16HBE細胞と比較して、NSCLC細胞では、YBX1またはオートファジーのレベルの増加が観察された。YBX1 発現のノックダウンは、対照細胞と比較して、p110βプロモーターを標的とし、p110β/Vps34/beclin1 シグナル伝達経路を阻害することで、オートファジーを抑制し、薬剤感受性を高め、シスプラチンに対するアポトーシスを促進することが示された。また、我々は、異種移植腫瘍モデルにおいて、過剰発現した YBX1 がオートファジーを誘導することにより、NSCLC の増殖と進行を効果的に増加させ、シスプラチンに対する感受性を低下させることを in vivo 試験で実証しました。以上の結果から、YBX1はNSCLCにおけるオートファジーに重要な役割を果たしていることが明らかになりました。

Y-box binding protein 1 (YBX1) is involved in the development of multiple types of tumors. However, the relationship between YBX1 and autophagy in non-small cell lung cancer (NSCLC) remains unclear. In this study, we analyzed the expression and clinical significance of YBX1 and markers of autophagy (LC3I/II) in NSCLC and examined their roles in regulating sensitivity to cisplatin in NSCLC. The retrospective analysis of patients with NSCLC indicated that YBX1 was positively correlated with autophagy. Increased levels of YBX1 or autophagy also observed in NSCLC cells compared with those in 16HBE cells. Compared to the controls, the knockdown of YBX1 expression suppressed autophagy, increased drug sensitivity and promoted apoptosis in response to cisplatin in NSCLC cells by targeting the p110β promoter and inhibiting p110β/Vps34/beclin1 signaling pathways. We also demonstrated in an in vivo study that the overexpressed YBX1 effectively increased NSCLC growth and progression and decreased the sensitivity to cisplatin by inducing autophagy in a xenograft tumor model, and these effects were concomitant with the increasing of p110β and beclin1 expression. Collectively, these results show that YBX1 plays an essential role in autophagy in NSCLC.