インターロイキン-23は、去勢抵抗性前立腺癌細胞におけるアンドロゲン受容体拮抗薬エンザルタミドとダロルタミドによって誘導される細胞の老化を抑制する

Interleukin-23 Represses the Level of Cell Senescence Induced by the Androgen Receptor Antagonists Enzalutamide and Darolutamide in Castration-Resistant Prostate Cancer Cells.

• Siddharth Gupta
• Thanakorn Pungsrinont
• Ondrej Ženata
• Laura Neubert
• Radim Vrzal
• Aria Baniahmad

抄録

前立腺癌（PCa）は最も一般的な癌であり、欧米諸国では男性の癌関連死の第二の原因となっています。アンドロゲン遮断療法は最初は成功しますが、最終的には失敗し、腫瘍はより侵攻性の高い去勢抵抗性PCa（CRPC）に進行します。しかし、アンドロゲン受容体（AR）は、通常、CRPCにおける腫瘍細胞増殖の主要な制御因子として残っている。インターロイキン-23（IL-23）は最近、AR転写を駆動することによってCRPCの発生を促進することが示された。ここでは、アンドロゲン感受性のLNCaP、去勢抵抗性のC4-2、および22Rv1細胞を用いた。興味深いことに、これらのヒト細胞株では、ARアンタゴニストであるエンザルタミド（ENZ）またはダロルトアミド（ODM）の処理により細胞の老化が誘導されており、これがPCa細胞の増殖を抑制する一つの基礎的なメカニズムである可能性があることが示唆された。IL-23単独での治療では、これらの細胞株の細胞老化レベルは変化しなかったが、CRPC細胞株C4-2および22Rv1では、ENZまたはODMによって誘導される細胞老化レベルはIL-23によって有意に抑制されたが、LNCaP細胞では抑制されなかった。このことは、IL-23がCRPC細胞に特異的に反応していることを示している。ＬＮＣａＰおよびＣ４-２の３次元（３Ｄ）スフェロイドを生成し、ＡＲアンタゴニストで処理すると、スフェロイドの体積が減少し、その結果、成長が阻害された。しかし、ARアンタゴニストとIL-23を併用しても、アンタゴニストが媒介するスフェロイド体積の減少には影響を与えなかった。この観察は、付着性単分子膜細胞培養物を用いた増殖アッセイで確認された。以上の結果から、IL-23 投与により、AR アンタゴニストによって誘発された CRPC 細胞の細胞老化のレベルが低下し、これが去勢抵抗性を促進する一つの可能性のあるメカニズムであることが示された。

Prostate cancer (PCa) is the most common cancer and the second leading cause of cancer-related deaths of men in Western countries. Androgen deprivation therapy is initially successful, however eventually fails, and tumors progress to the more aggressive castration-resistant PCa (CRPC). Yet, androgen receptor (AR) usually remains as a major regulator of tumor cell proliferation in CRPC. Interleukin-23 (IL-23) was recently shown to promote the development of CRPC by driving AR transcription. Here we used the androgen-sensitive LNCaP, castration-resistant C4-2, and 22Rv1 cells. Interestingly, cellular senescence is induced in these human cell lines by treatment with the AR antagonists enzalutamide (ENZ) or darolutamide (ODM), which might be one underlying mechanism for inhibition of PCa cell proliferation. Treatment with IL-23 alone did not change cellular senescence levels in these cell lines, whereas IL-23 inhibited significantly cellular senescence levels induced by ENZ or ODM in both CRPC cell lines C4-2 and 22Rv1 but not in LNCaP cells. This indicates a response of IL-23 specific in CRPC cells. Generating LNCaP and C4-2 three-dimensional (3D) spheroids and treatment with AR antagonists resulted in the reduced spheroid volume and thus growth inhibition. However, the combination of AR antagonists with IL-23 did not affect the antagonist-mediated reduction of spheroid volumes. This observation was confirmed with proliferation assays using adherent monolayer cell cultures. Taken together, the data indicate that IL-23 treatment reduces the AR antagonists-induced level of cellular senescence of CRPC cells, which could be one possible mechanism for promoting castration resistance.