多機能オピオイド受容体アゴニストと新規大環状テトラペプチドによるアンタゴニストは、モルヒネを求める行動の回復を防ぐ

Multifunctional opioid receptor agonism and antagonism by a novel macrocyclic tetrapeptide prevents reinstatement of morphine-seeking behaviour.

• Ariana C Brice-Tutt
• Lisa L Wilson
• Shainnel O Eans
• Heather M Stacy
• Chloe A Simons
• Grant G Simpson
• Jeremy S Coleman
• Michael J Ferracane
• Jane V Aldrich
• Jay P McLaughlin

抄録

背景と目的:

大環状テトラペプチド天然物CJ-15,208（シクロ[Phe-d-プロ-Phe-Trp]）は、多機能性μ-オピオイド受容体およびκ-オピオイド受容体アゴニストおよびκ-オピオイド受容体アンタゴニストであり、抗侵害受容を産生し、消滅したコカイン条件付き場所選好（CPP）のストレス誘発性復権を阻止する。我々は、CJ-15,208のアナログであるシクロ[Pro-Sar-Phe-d-Phe]は、多機能性μ-オピオイド受容体およびκ-オピオイド受容体リガンド活性を示し、選択的μ-オピオイド受容体アゴニストよりも負債が少なく強力な抗侵害覚醒作用を示し、モルヒネ誘発性CPPの薬物およびストレス誘発性CPPの再発を抑制すると仮定しました。

BACKGROUND AND PURPOSE: The macrocyclic tetrapeptide natural product CJ-15,208 (cyclo[Phe-d-Pro-Phe-Trp]) is a multifunctional μ-opioid receptor and κ-opioid receptor agonist and κ-opioid receptor antagonist that produces antinociception and prevents stress-induced reinstatement of extinguished cocaine-conditioned place preference (CPP). We hypothesized that an analogue of CJ-15,208, cyclo[Pro-Sar-Phe-d-Phe], would demonstrate multifunctional μ-opioid receptor and κ-opioid receptor ligand activity, producing potent antinociception with fewer liabilities than selective μ-opioid receptor agonists, while preventing both drug- and stress-induced reinstatement of morphine-induced CPP.

実験的アプローチ:

シクロ[Pro-Sar-Phe-d-Phe]のオピオイド受容体アゴニストおよびアンタゴニスト活性を、C57BL/6Jまたはトランスジェニックオピオイド受容体ノックアウトマウスにi.c.v.およびi.p.投与した後、55℃温水尾部離脱アッセイを用いて評価した。また、運動協調性、呼吸、自発的な歩行、および直接的な報酬・忌避性を評価した。最後に、シクロ[Pro-Sar-Phe-d-Phe]のモルヒネおよびストレス誘発性CPPの消失回復を阻害する能力を決定した。

EXPERIMENTAL APPROACH: The opioid receptor agonist and antagonist activity of cyclo[Pro-Sar-Phe-d-Phe] was characterized after i.c.v. and i.p. administration to C57BL/6J or transgenic opioid receptor "knockout" mice using the 55°C warm-water tail-withdrawal assay. Liabilities of locomotor coordination, respiration and spontaneous ambulation, and direct rewarding or aversive properties were assessed. Finally, the ability of cyclo[Pro-Sar-Phe-d-Phe] to block morphine- and stress-induced reinstatement of extinguished CPP was determined.

重要な結果:

シクロ[Pro-Sar-Phe-d-Phe]は、μおよびκ-オピオイド受容体を媒介とした用量依存性の短期持続型抗侵害症状を示し、EDは0.15 (0.05-0.21) nmol i.c.v.および1.91 (0.40-3.54) mg-kg i.p.を示しました。シクロ[Pro-Sar-Phe-d-Phe]はモルヒネと比較して、κ-受容体での活性が高いことが明らかになりました。シクロ[Pro-Sar-Phe-d-Phe]を前処理することで、時間依存的な方法で、ストレスや薬物によって消滅したモルヒネ場所選好反応の回復を防ぐことができた。

KEY RESULTS: cyclo[Pro-Sar-Phe-d-Phe] demonstrated dose-dependent, short-lasting antinociception, with an ED (and 95% confidence interval) of 0.15 (0.05-0.21) nmol i.c.v. and 1.91 (0.40-3.54) mg·kg i.p., mediated by μ- and κ-opioid receptors. The macrocyclic tetrapeptide also demonstrated potent dose-dependent κ-opioid receptor antagonist-like activity at 2.5, but not at 4.5, h after administration. cyclo[Pro-Sar-Phe-d-Phe] displayed reduced liabiities compared with morphine, attributed to its additional activity at κ-receptors. Pretreatment with cyclo[Pro-Sar-Phe-d-Phe] prevented stress- and drug-induced reinstatement of extinguished morphine-place preference responses in a time-dependent manner.

結論と意義:

これらのデータは、シクロ[Pro-Sar-Phe-d-Phe]は、副作用を軽減した疼痛治療薬として、また、モルヒネ中毒患者における薬物およびストレス誘発性の再発を防止するための有望なリード化合物であることを示唆している。

CONCLUSIONS AND IMPLICATIONS: These data suggest that cyclo[Pro-Sar-Phe-d-Phe] is a promising lead compound for both the treatment of pain with reduced sideeffects and preventing both drug- and stress-induced relapse in morphine-abstinent subjects.

© 2020 The British Pharmacological Society.