SARS-CoV-2肺炎に対するレムデシビルのエアロゾル化投与に基づく新しい薬理学的アプローチ。可能性のある合理的な治療への応用

A new pharmacological approach based on remdesivir aerosolized administration on SARS-CoV-2 pulmonary inflammation: A possible and rational therapeutic application.

• Carlo Contini
• Carla Enrica Gallenga
• Giampiero Neri
• Martina Maritati
• Pio Conti

抄録

コロナウイルス病の原因となる新人獣共通感染症コロナウイルス（SARS-CoV-2）（COVID-19）は、これまでヒトには見られなかった、コウモリ由来と思われる新種のコロナウイルスである。中国湖北省武漢市で発生し、急速に世界中に広がり、イタリアを中心としたヨーロッパを含む世界のほぼすべての国で、全世界で5,569,679人以上の感染者と351,866人の死亡者を出しています。一般的に、これまでに発表された既存のデータによると、ウイルス感染者の80.9％が軽症感染、13.8％が重症肺炎、4.7％が呼吸不全、敗血症性ショック、多臓器不全を発症し、そのうち3％が致死的な症例となっています。重症患者は急性呼吸窮迫症候群（ARDS）を発症し、集中治療室に入院することが示されています。入院患者の平均年齢は57～79歳で、3分の1は基礎疾患を持っています。無症候性感染症も報告されていますが、その頻度は不明です。SARS-CoV-2の感染は主に飛沫を介して人から人へと空気感染します。これまでに得られたデータによると、SARS-CoV-2は宿主に過剰な免疫反応を起こす能力があるようです。ウイルスは、ウイルス受容体にスパイクタンパク（Sタンパク質）が結合して気管支下部のII型肺細胞を攻撃しますが、その中でもアンジオテンシン2変換酵素（ACE2）受容体が最も重要です。ACE2受容体は、口腔咽頭や結膜など多くの組織に広く発現していますが、その多くは気管支下部の繊毛状気管支上皮細胞やII型肺細胞に分布しています。ＳＡＲＳ-ＣｏＶ-２の肺への到達は、重度の原発性間質性ウイルス性肺炎を引き起こし、インターロイキン６（ＩＬ-６）の活性化によって引き金となる「サイトカインストーム症候群」と呼ばれる致命的な制御不能な全身性炎症反応を引き起こし、その効果は、ＣｏＶＩＤ-１９を有する患者にとって生命を脅かす広範な肺組織の損傷および播種性血管内凝固（ＤＩＣ）である。有効性が証明された治療法がない場合、現在の管理は、抗ウイルス剤、経口および非経口両方の抗寄生虫剤、抗炎症剤、酸素療法、ヘパリンのサポートおよび回復期血漿に基づく適応外療法または思いやりのある使用療法で構成されています。ほとんどの呼吸器ウイルスが低温（すなわち34〜35℃）で機能し、複製することができるように、SARS-CoV-2のウイルス熱可溶性を仮定して、抗ウイルス剤（すなわちレムデシビル）を局所的に注入するか、またはエアゾールを噴霧することで、高湿熱気化（40°-41C）での感染の第一段階（表現型I、入院前）では、無症候性ではあるが鼻咽頭スワブ陽性の患者において、結膜（結膜うっ血率0,8～5％）に抗ウイルス剤の経口うがい薬とポビドンヨード点眼薬を併用することで、ウイルスが結合する受容体を介して直接ウイルスを攻撃し、ウイルスの複製、表現型IVおよびVへの進化のリスクを大幅に減少させ、入院期間を短縮し、その結果、死亡を減少させるであろう。

The new zoonotic coronavirus (SARS-CoV-2) responsible for coronavirus disease (COVID-19) is a new strain of coronavirus not previously seen in humans and which appears to come from bat species. It originated in Wuhan, Hubei Province, China, and spread rapidly throughout the world, causing over 5,569,679 global cases and 351,866 deaths in almost every country in the world, including Europe, particularly Italy. In general, based on existing data published to date, 80.9% of patients infected with the virus develop mild infection; 13.8% severe pneumonia; 4.7% respiratory failure, septic shock or multi-organ failure; 3% of these cases are fatal. Critical patients have been shown to develop acute respiratory distress syndrome (ARDS) and hospitalization in intensive care units. The average age of patients admitted to hospital is 57-79 years, with one third half with an underlying disease. Asymptomatic infections have also been described, but their frequency is not known. SARS-CoV-2 transmission is mainly airborne from one person to another via droplets. The data available so far seem to indicate that SARS-CoV-2 is capable of producing an excessive immune reaction in the host. The virus attacks type II pneumocytes in the lower bronchi through the binding of the Spike protein (S protein) to viral receptors, of which the angiotensin 2 conversion enzyme (ACE2) receptor is the most important. ACE2 receptor is widely expressed in numerous tissues, including the oropharynx and conjunctiva, but mostly distributed in ciliated bronchial epithelial cells and type II pneumocytes in the lower bronchi. The arrival of SARS-CoV-2 in the lungs causes severe primary interstitial viral pneumonia that can lead to the "cytokine storm syndrome", a deadly uncontrolled systemic inflammatory response triggered by the activation of interleukin 6 (IL-6), whose effect is extensive lung tissue damage and disseminated intravascular coagulation (DIC), that are life-threatening for patients with COVID-19. In the absence of a therapy of proven efficacy, current management consists of off-label or compassionate use therapies based on antivirals, antiparasitic agents in both oral and parenteral formulation, anti-inflammatory drugs, oxygen therapy and heparin support and convalescent plasma. Like most respiratory viruses can function and replicate at low temperatures (i.e. 34-35 °C) and assuming viral thermolability of SARS-CoV-2, local instillation or aerosol of antiviral (i.e. remdesivir) in humid heat vaporization (40°-41 °C) in the first phase of infection (phenotype I, before admission), both in asymptomatic but nasopharyngeal swab positive patients, together with antiseptic-antiviral oral gargles and povidone-iodine eye drops for conjunctiva (0,8-5% conjunctival congestion), would attack the virus directly through the receptors to which it binds, significantly decreasing viral replication, risk of evolution to phenotypes IV and V, reducing hospitalization and therefore death.

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