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テロメアの萎縮と機能不全：ナイメーヘン壊死症候群におけるプロジェロイド表現型の潜在的な引き金となる
Telomere attrition and dysfunction: a potential trigger of the progeroid phenotype in nijmegen breakage syndrome.
PMID: 32564008 PMCID: PMC7343506. DOI: 10.18632/aging.103453.
抄録
背景:
ナイメーヘン壊死症候群（NBS）では，NBN/MRE11/RAD50 複合体の一部としてのニブリンが変異しており，DNA 損傷応答の障害やリンパ性悪性腫瘍を引き起こす．
BACKGROUND: Nibrin, as part of the NBN/MRE11/RAD50 complex, is mutated in Nijmegen breakage syndrome (NBS), which leads to impaired DNA damage response and lymphoid malignancy.
結果:
テロメア長（TL）は、ホモ接合体患者（および全染色体において比較的にそうであった）では顕著に～40%減少し（qPCR）、30歳以上のNBSヘテロ接合体ではそれぞれの癌化率に応じてわずかに減少した（qPCRでは～25%）。ヒト化された癌のないNBSマウスは正常なTLを有していた。テロメア伸長は、テロメラーゼおよび／または代替テロメア伸長によって誘導可能であったが、老化および／または細胞増殖に関与するテロメア遺伝子の異常発現と関連していた。生存期間が長い（12年以上）NBS患者のリンパ球形成細胞は、最も短いテロメアと低いカスパーゼ7活性を示した。
RESULTS: Telomere length (TL) was markedly reduced in homozygous patients (and comparably so in all chromosomes) by ~40% (qPCR) and was slightly reduced in NBS heterozygotes older than 30 years (~25% in qPCR), in accordance with the respective cancer rates. Humanized cancer-free NBS mice had normal TL. Telomere elongation was inducible by telomerase and/or alternative telomere lengthening but was associated with abnormal expression of telomeric genes involved in aging and/or cell growth. Lymphoblastoid cells from NBS patients with long survival times (>12 years) displayed the shortest telomeres and low caspase 7 activity.
結論:
NBSは二次性テロメア症である。テロメアの萎縮という両刃の剣は、NBSではがんになりやすい状況を高めるが、腫瘍生存者では比較的安定した細胞表現型をもたらす可能性がある。結果は、テロメア遺伝子の異常発現を分子基盤とするプロゲロイド症候群のモジュラーモデルを示唆している。
CONCLUSIONS: NBS is a secondary telomeropathy. The two-edged sword of telomere attrition enhances the cancer-prone situation in NBS but can also lead to a relatively stable cellular phenotype in tumor survivors. Results suggest a modular model for progeroid syndromes with abnormal expression of telomeric genes as a molecular basis.
方法:
我々は、同じ創始者変異（c.657_661del5）を持つ38人のホモ接合体、27人のヘテロ接合体、1人のホモ接合体の胎児、6つのNBSリンパ芽球細胞株、およびヒト化NBSマウスを対象に、TLと機能を調べた。
METHODS: We studied TL and function in 38 homozygous individuals, 27 heterozygotes, one homozygous fetus, six NBS lymphoblastoid cell lines, and humanized NBS mice, all with the same founder mutation: c.657_661del5.