LVAD支持による機械的心臓アンロード前後のヒト末期心不全におけるレニンアンジオテンシン系の変化

Alterations of the renin angiotensin system in human end-stage heart failure before and after mechanical cardiac unloading by LVAD support.

• Rebecca Messmann
• Alexander Dietl
• Stefan Wagner
• Oliver Domenig
• Carsten Jungbauer
• Andreas Luchner
• Lars S Maier
• Simon Schopka
• Stephan Hirt
• Christof Schmid
• Christoph Birner

抄録

末期心不全の治療法として心臓移植は現実的ではないことが多く、そのため機械的左室補助装置（LVAD）が重要な治療法の選択肢となっている。現在のところ、左室補助装置の影響を受ける分子機構、特に病態生理学的に重要なレニンアンジオテンシン系（RAS）に関する情報は不足している。そこで我々は，LVAD植込み前後の末期虚血性心筋症患者8名および末期拡張型心筋症患者12名の左室（LV）組織標本におけるRASおよびβ-アレスチンシグナル伝達経路の主要成分の制御パターンを明らかにし，非病変（NF）左室組織標本と比較した。AT1R、AT2R、ACE、ACE2、MasR、ADAM17をポリメラーゼ連鎖反応で解析した。ＥＲＫ、リン酸化ＥＲＫ、ｐ３８、リン酸化ｐ３８、ＪＮＫ、リン酸化ＪＮＫ、ＧＲＫ２、β-アレスチン２、ＰＩ３Ｋ、ＡＫＴ、リン酸化ＡＫＴをウエスタンブロット分析により決定した。アンジオテンシンIとアンジオテンシンIIは質量分析法で定量した。患者は主に中年男性（53±10歳）で，平均331±317日のLVAD治療を受けた際に重度のLV機能障害（LVEF 19±8％）を呈していた．ベースラインの特徴はICMとDCMの間で有意な差はなかった。左心室の機能不全と非機能不全を比較すると、LVAD留置前にはAT1R、AT2R、MasRのダウンレギュレーションとACE、ACE2、GRK、β-arrestin、ERK、PI3K、Aktのアップレギュレーションが認められた。LVAD支持後、アンジオテンシンI、ACE2、GRK、β-アレスチンの発現が低下し、AT2R、JNK、p38の発現が上昇した。ACE, アンジオテンシンII, AT1R, ADAM17, MasR, ERK, PI3K, Aktは変化しなかった。いくつかの調節パターンは、心不全の基礎となる病因、ベースラインでのLV機能障害の重症度、LVAD治療の期間に影響されていた。RASとβ-アレスチンのシグナル伝達経路の主要な構成要素は、LVAD留置前後の心不全左心室で分岐的に変化していたが、顕著な割合では変化していなかった。このことは、むしろ不完全な分子リバースリモデリングであることを示しており、その機能的関連性をさらに評価する必要がある。

Heart transplantation is often an unrealizable therapeutic option for end-stage heart failure, which is why mechanical left ventricular assist devices (LVADs) become an increasingly important therapeutic alternative. Currently, there is a lack of information about molecular mechanisms which are influenced by LVADs, particularly regarding the pathophysiologically critical renin angiotensin system (RAS). We, therefore, determined regulation patterns of key components of the RAS and the β-arrestin signaling pathways in left ventricular (LV) tissue specimens from 8 patients with end-stage ischemic cardiomyopathy (ICM) and 12 patients with terminal dilated cardiomyopathy (DCM) before and after LVAD implantation and compared them with non-failing (NF) left ventricular tissue samples: AT1R, AT2R, ACE, ACE2, MasR, and ADAM17 were analyzed by polymerase chain reaction. ERK, phosphorylated ERK, p38, phosphorylated p38, JNK, phosphorylated JNK, GRK2, β-arrestin 2, PI3K, Akt, and phosphorylated Akt were determined by Western blot analysis. Angiotensin I and Angiotensin II were quantified by mass spectrometry. Patients were predominantly middle-aged (53 ± 10 years) men with severely impaired LV function (LVEF 19 ± 8%), when receiving LVAD therapy for a mean duration of 331 ± 317 days. Baseline characteristics did not differ significantly between ICM and DCM patients. By comparing failing with non-failing left ventricles, i.e., before LVAD implantation, a downregulation of AT1R, AT2R, and MasR and an upregulation of ACE, ACE2, GRK, β-arrestin, ERK, PI3K, and Akt were seen. Following LVAD support, then angiotensin I, ACE2, GRK, and β-arrestin were downregulated and AT2R, JNK, and p38 were upregulated. ACE, angiotensin II, AT1R, ADAM17, MasR, ERK, PI3K, and Akt remained unchanged. Some regulation patterns were influenced by the underlying etiology of heart failure, the severity of LV dysfunction at baseline, and the duration of LVAD therapy. Key components of the RAS and β-arrestin signaling pathways were divergently altered in failing left ventricles both before and after LVAD implantation, whereas a remarkable fraction remained unchanged. This indicates a rather incomplete molecular reverse remodeling, whose functional relevance has to be further evaluated.