リバースワッキノロジー法によるSalmonella enterica serovar Typhiに対する新規ワクチン候補の同定とその免疫化評価

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Genomics.2020 Sep;112(5):3374-3381. S0888-7543(20)30239-1. doi: 10.1016/j.ygeno.2020.06.022.Epub 2020-06-19.

リバースワッキノロジー法によるSalmonella enterica serovar Typhiに対する新規ワクチン候補の同定とその免疫化評価

Identification of novel vaccine candidate against Salmonella enterica serovar Typhi by reverse vaccinology method and evaluation of its immunization.

Ehsan Esmailnia
Jafar Amani
Seyed Latif Mousavi Gargari

PMID: 32565239 DOI: 10.1016/j.ygeno.2020.06.022.

抄録

Salmonella enterica serovar Typhi（S. Typhi）は世界的に重要な腸管出血熱の原因菌である。多剤耐性菌の出現により，世界的な蔓延を防ぐための注意が急務となっている。ワクチン接種は、これらの感染症を制御するための代替的なアプローチである。現在市販されているワクチンは、6歳以下の小児には推奨されていないことや、長期的な有効性が低いことなど、大きな制約があります。したがって、これらの限界を克服した新しいワクチンの開発が早急に求められています。リバースワクチン学（RV）は、タンパク質ベースの新規ワクチンを同定するために、ゲノム配列集合体を直接スクリーニングする最も頑健なアプローチの一つである。本研究では、このRV法を用いてS. Typhiに対する潜在的なワクチン候補を同定することを目的とした。さらに、S. Typhiに対する最適なワクチン候補の免疫原性を調べた。S. Typhi株Ty2のプロテオームを解析し、最も免疫原性が高く、保存されており、かつ保護されている表面タンパク質を同定した。予測されたワクチン候補の中では、ステD（フィンブリアールサブユニット）が最も優れたワクチン候補であった。合成 steD 遺伝子を大腸菌で発現させ、マウスに精製組換え steD タンパク質を免疫した後、致死量の S. Typhi を投与した。免疫された動物は高いタンパク質特異的抗体価を示し、S. Typhiによる致死量の挑戦後、70％の生存率を示した。S. Typhi細胞を免疫化マウス抗原で前処理すると、Caco-2細胞への接着が有意に減少した。以上のことから、保護抗原としての steD は、S. Typhi に対する免疫化されたマウスに、長期的かつ強固な保護免疫を誘導することが可能であった。

Salmonella enterica serovar Typhi (S. Typhi) is an essential enteric fever causing bacterium worldwide. Due to the emergence of multidrug-resistant strains, urgently attention is needed to prevent the global spread of them. Vaccination is an alternative approach to control these kinds of infections. Currently available commercial vaccines have significant limitations such as non-recommendation for children below six years of age and poor long-term efficacy. Thus, the development of a new vaccine overcoming these limitations is immediately required. Reverse Vaccinology (RV) is one of the most robust approaches for direct screening of genome sequence assemblies to identify new protein-based vaccines. The present study aimed to identify potential vaccine candidates against S. Typhi by using the RV approach. Immunogenicity of the best candidate against S. Typhi was further investigated. The proteome of S. Typhi strain Ty2 was analyzed to identify the most immunogenic, conserved, and protective surface proteins. Among the predicted vaccine candidates, steD (fimbrial subunit) was the best for qualifying all the applied criteria. The synthetic steD gene was expressed in E.coli, and the mice were immunized with purified recombinant steD protein and then challenged with a lethal dose of S. Typhi. Immunized animals generated high protein-specific antibody titers and demonstrated 70% survival following lethal dose challenge with S. Typhi. Pretreatment of the S. Typhi cells with immunized mice antisera significantly decreased their adhesion to Caco-2 cells. Altogether, steD as a protective antigen could induce a robust and long term and protective immunity in immunized mice against S. Typhi challenge.