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4-アミノキノリン類の前臨床種における薬物動態の不一致を理解する。4-アミノキノリン類の前臨床試験における薬物動態の解明：ラットおよびイヌの経口薬物動態に及ぼす低透過性および高P糖タンパク質溶出比の影響について
Understanding Pharmacokinetic Disconnect in Preclinical Species for 4-Aminoquinolines: Consequences of Low Permeability and High P-glycoprotein Efflux Ratio on Rat and Dog Oral Pharmacokinetics.
PMID: 32565354 DOI: 10.1016/j.xphs.2020.06.013.
抄録
潰瘍性大腸炎やクローン病などの炎症性腸疾患を対象としたキナーゼ阻害剤が報告されています。今回のリード最適化では、4-アミノキノリン系化合物を同定し、ラットおよびイヌを用いた薬物動態試験を実施しました。GSKAやGSKBなどの化合物は、ラットやイヌにおいて許容できる薬物動態を示しましたが、先進的な安全性試験で有害な知見が得られたため、これらの化合物の開発は中止されました。4-アミノキノリンのC-7位に極性を持つ構造的に類似した類似体は、GSKC - GSKFであることが判明しました。興味深いことに、ラットに同程度の低用量で経口投与したところ、GSCAやGSKBと比較して有意に低い全身薬物曝露を示した（3-17倍の差）。しかし、イヌにおいては、GSCA - GSKFの用量正規化された全身曝露量はGSCAやGSKBと同程度（2倍以内）であった。このような薬物動態の断絶を理解するために一連の研究が行われ、C-7置換類似体の本質的な透過性の低下と高いP-糖タンパク質（P-gp）排出率がラットとイヌの間で薬物動態の断絶を促進していることが明らかになった。また，イヌではラットに比べてP-gpを介した排出による経口吸収への影響はわずかであったが，これはイヌの消化管の漏れがこの影響を克服している可能性が高いためである。
Receptor Interacting Protein 2 (RIP2) kinase inhibitors have been reported for therapeutic opportunities in inflammatory bowel diseases such as Ulcerative Colitis and Crohn's disease. During lead optimization, team identified 4-aminoquinoline series and several compounds from this series were investigated in rat and dog pharmacokinetic studies. While compounds such as GSKA and GSKB demonstrated acceptable pharmacokinetics in rat and dog, further progression of these compounds was halted due to adverse findings in advanced safety studies. Structurally similar analogues incorporating polarity at C-7 position of 4-aminoquinoline resulted in identification of GSKC - GSKF. Interestingly, following oral administration to rat at similar low dose, GSKC - GSKF demonstrated significantly low systemic drug exposure compared to GSKA and GSKB (3-17-fold difference). However, in dog, dose normalized oral systemic exposure for GSKC - GSKF was comparable to GSKA and GSKB (within 2-fold). A series of studies were conducted to understand the disconnect which highlighted that an intrinsic reduction in permeability and high P-glycoprotein (P-gp) efflux ratio for C-7 substituted analogues were driving pharmacokinetic disconnect between rat and dog. Oral absorption was minimally impacted in dog by P-gp mediated efflux compared to rat because the leakier gastrointestinal tract in dog likely overcomes this effect.
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